生物化学与分子生物学/血红素的生物合成

跳转到: 导航, 搜索

医学电子书 >> 《生物化学与分子生物学》 >> 血浆蛋白与凝血 >> 红细胞的代谢 >> 血红素的生物合成
生物化学与分子生物学

生物化学与分子生物学目录

成熟红细胞中,血红蛋白(hemoglolin,Hb)占红细胞内蛋白质总量的95%,它是血液运输O2的最重要物质,和CO2的送输亦有一定关系。血红蛋白是由4个亚基组成的四聚体,每一亚基由一分子珠蛋白(globin)与一分子血红素(heme)缔合而成。由于珠蛋白的生物合成与一般蛋白质相同,因此本节重点介绍血红素的生物合成。

血红素也是其它一些蛋白质,如肌红蛋白(myoglobin),过氧化氢酶(catalase),过氧化物酶(peroxidase)等的辅基。因而,一般细胞均可合成血红素,且合成通路相同。在人红细胞中,血红素的合成从早动红细胞开始,直到网织红细胞阶段仍可合成。而成熟红细胞不再有血红素的合成。

(一)血红素的合成通路(过程)

血红素合成的基本原料是甘氨酸琥珀酰辅酶A及Fe++。合成的起始和终末过程均在线粒体,而中间阶段在胞液中进行。合成过程分为如下四个步骤:

1.δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminplevulinicacid,ALA)的生成:在线粒体中,首先由甘氨酸和琥珀酰辅酶A在ALA合成酶(ALa synthetase)的催化下缩合生成ALA。ALA合成酶由两个亚基组成,每个亚基分子量为60,000。其辅酶磷酸吡哆醛。此酶为血红素合成的限速酶,受血红素的反馈抑制。

Gra9azst.jpg


2.卟胆原的生成:线粒体生成的ALA进入胞液中,在ALA脱水酶(ALa dehydrase)的催化下,二分子ALA脱水缩合成一分子卟胆原(prophobilinogen,PBG)。ALA脱水酶由八个亚基组成,分子量为26万。为含巯基酶。

Gra9aqbh.jpg


3.尿卟啉原和粪卟啉原的生成:在胞液中,四分子PBG脱氨缩合生成一分子尿卟啉原Ⅲ(uroporphyrinogen Ⅲ,UPG Ⅲ)。此反应过程需两种酶即尿卟啉原合酶(uroporphyrinogen synthetase)又称卟胆原脱氨酶(PBGdeaminase)和尿卟啉原Ⅲ同合酶(uroporphyrinogenⅢ cosynthase)。首先,PBG在尿卟啉原合酶作用下,脱氨缩合生成线状四吡咯。再由尿卟啉原Ⅲ同合酶催化,环化生成尿卟啉原Ⅲ。无尿卟啉原Ⅲ同合酶时,线状四吡咯可自然环化成尿卟啉原Ⅰ(UPG-Ⅰ),两种尿卟啉原的区别在于:UPGⅠ第7位结合的是乙酸基,第8位为丙酸基;而UPg Ⅲ则与之相反,第7位是丙酸基,第8位是乙酸基。正常情况下UPG-Ⅲ与UPG-Ⅰ为10000:1。

Gra9atc7.jpg


式中A代表乙酸基,P代表丙酸基

尿卟啉原Ⅲ进一步经尿卟啉原Ⅲ脱羧酶催化,使其四个乙酸基(A)脱羧变为甲基(M),从而生成粪卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ,CPG Ⅲ)。

4.血红素的生成:胞液中生成的粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体中,在粪卟啉原氧化脱羧酶作用下,使2、4位的丙酸基(P)脱羧脱氢生成乙烯基(V),生成原卟啉原IX。再经原卟啉原IX氧化酶催化脱氢,使连接4个吡咯环的甲烯基氧化成甲炔基,生成原卟啉IX。最后在亚铁螯合酶(ferrochelatase)催化下和Fe2+结合生成血红素。(图10-18)。

Gra9awic.jpg


A.乙酸基 P.丙酸基 M.甲基 V.乙烯基

图10-18 血红素的生物合成及其调节

血红素生成后从线粒体转入胞液,与珠蛋白结合而成为血红蛋白。正常成人每天合成6克Hb,相当于合成210mg血红素。

(二)血红素合成的调节

血红素的合成受多种因素的调节,其中主要是调节ALA的生成。

1.ALA合成酶 血红素合成酶系中,ALA合成酶是限速酶,其量最少。血红素对此酶有反馈抑制作用。目前认为,血红素在体内可与阻遏蛋白结合,形成有活性的阻遏蛋白,从而抑制ALA合成酶的合成。此外,血红素还具有直接的负反馈调节ALA合成酶活性的作用。实验表明,血红素浓度为5×10-6M时便可抑制ALA合成酶的合成,浓度为10-5~10-4M时则可抑制酶的活性。正常情况下血红素生成后很快与珠蛋白结合,但当血红素合成过多时,则过多的血红素被氧化为高铁血红素(hematin),后者是ALA合成酶的强烈抑制剂,而且还能阻遏ALA合成酶的合成。

雄性激素——睾丸酮肝脏5β-还原酶作用下可生成5β-氢睾丸酮,后者可诱导ALA合成酶的产生,从而促进血红素的生成。某些化合物也可诱导ALA合成酶,如巴比妥灰黄霉素等药物,能诱导ALA合成酶的合成。

2.ALA脱水酶与亚铁螯合酶:ALA脱水酶和亚铁螯合酶对重金属敏感,如铅中毒可抑制这些酶而使血红素合成减少。

3.造血生长因子:目前已发现多种造血生长因子,如多系(multi)一集落刺激因子中性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素3(IL-3),及促红细胞生成素等。其中促红细胞生成素(erythropoiefin,EPO)在红细胞生长,分化中发挥关键作用。人EPO基因位于7号染色体长臂21区,由4个内含子和5个外显子组成。所编码的多肽由193个氨基酸残基组成。在分泌过程中经水解去除信号肽,成为166个氨基酸的成熟肽。分子量为18398。EPO为一种糖蛋白,由多肽和糖基两部分组成,总分子量为34000。糖基在Epo合成后分泌及生物活性方面均有重要作用。成人血清Epo主要由肾脏合成,胎儿新生儿主要由肝脏合成。当循环血液中红细胞容积减低或机体缺氧时,肾分泌Epo增加。Epo可促进原始红细胞的增殖和分化、加速有核红细胞的成熟,并促进ALA合成酶生成,从而促进血红素的生成。

此外铁对血红素的合成有促进作用。而血红素又对珠蛋白的合成有促进作用。

血红素合成代谢异常而引起卟啉化合物或其前身体的堆积,称为卟啉症(porphyria)。先天性红细胞生成性卟啉症(congenitalerythropoietic porphyria)是由于先天性缺乏尿卟啉原Ⅲ同合酶,而使线状四吡咯向尿卟啉原Ⅲ的转变受阻,致使尿卟啉原Ⅰ生成增多。病人尿中有大量尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ出现。

32 红细胞的代谢 | 成熟红细胞的代谢特点 32
关于“生物化学与分子生物学/血红素的生物合成”的留言: Feed-icon.png 订阅讨论RSS

目前暂无留言

添加留言
个人工具
名字空间
动作
导航
推荐工具
功能菜单
工具箱