手性药物

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手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子,如蛋白质多糖核酸和酶等,几乎全是手性的,这些小分子在体内往往具有重要生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子,很大一部分也具有手性,他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。

绝大多数的药物由手性分子构成,两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配,才能起到应有的药效,就如由手只能带有手套一样。因此,往往两种异构体中仅有一种是有效的,另一种无效甚至有害。

手性药物(chiral drug)是指药物分子结构中引入手性中心后,得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似,仅仅是旋光性有所差别,分别被命名为R-型(右旋)或S-型(左旋)、外消旋。  

目录

引言

手性制药是医药行业的前沿领域,2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物,这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手,它们看起来非常相似,但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时,它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物,一个异构体可能是有效的,而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理,开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面,服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用,还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担,对药物动力学及剂量有更好的控制,提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上,在临床常用的200种药物中,手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元,相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。  

手性药物的制取方法

简介

一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物,近年来,随着合成法的发展和先进分析技术的出现, 越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段,与此同时,随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。  

从天然产物中提取

在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物,可用适当的方法提取而得到手性化合物,某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。如:具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。  

外消旋体拆分法

通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。

化学拆分法是最常用和最基本的有效方法,它首先将等量左旋和右旋体所组成的外消旋体与另一种纯的光学异构体(左旋体或者右旋体)作用生成两个理化性质有所不同的非对映体,然后利用其物理性质的溶解性不同,一种溶解另一种结晶,用过滤将其分开,再用结晶一重结晶手段将其提纯,然后去掉这种纯的光学异构体,就能得到纯的左旋体或右旋体。  

生物合成

生物催化的不对称合成是以微生物和酶作为催化剂、立体选择性控制合成手性化合物的方法。用酶作为催化剂是人们所熟悉的,它的高反应活性和高度的立体选择性一直是人们梦寐以求的目标。有机合成和精细化工行业越来越多地利用生物催化转化天然或非天然的底物,获得有用的中间体或产物。目前常用生物催化的有机合成反应主要有水解反应—酯化反应、还原反应和氧化反应等。自90年代以来己成功地用合成 —内酞胺类抗生素母核、维生素C、L一肉毒碱、D一泛酸手性前体、 体药物、旋氨基酸、前列腺素等。  

化学合成

通过不对称反应立体定向合成中一对映体是获得手性药物最直接的方法.主要有手性源法、手性助剂法、手性试剂法和不对称催化合成方法。  

手性源合成

手性源合成是以天然手性物质为原料,经构型保持或构型转化等化学反应合成新的手性物质。在手性源合成中,所有的合成转变都必须是高度选择性的,通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。碳水化合物、有机酸、氨基酸,菇类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料,并可用于复杂分子的全合成中。  

手性助剂法

手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体,经不对称反应后得到新的反应中间体,回收手性剂后得到目标手性分子。药物(S)一荼普生就是以酮类化合物为原料利用手性助剂—洒石酸酯来制备的。  

手性试剂法

手性试剂和前手性底物作用生成光学活性产物。目前,手性试剂诱导已经成为化学方法诱导中最常用的方法之一。如:q—蒎烯获得的手性硼烷基化试剂已用于前列腺素中间体的制备。  

催化不对称合成

在不对称合成的诸多方法中,最理想的是催化不对称合成,它具有手性增殖、高对映选择性、经济,易于实现工业化的优点,其中的手性实体仅为催化量。手性实体可以是简单的化学催化剂或生物催化剂,选择一种好的手性催化剂可使手性增值10万倍。1990,年诺贝尔化学奖获得者哈佛大学Corey教授称不对称催化中的手性催化剂为“化学酶"。这是化学家从合成的角度将生物酶法化学化。即化学型的手性催化剂代替了生物酶的功能。2001年,诺贝尔化学奖授予在不对称催化技术领域作出杰出贡献的Navori等二位化学家。  

不对称催化氢化反应

不对称催化氢化反应是在手性催化剂作用下氢分子将含有碳碳、碳氮、碳氧双键的烯烃、亚胺和酮类等前手性底物加成转化为手性中心含氢的产物。如:治疗神经系统帕金森病的药物—左旋多巴,以及孟山都公司年销售额达10亿美元的高效消炎解热镇痛药(s)—荼普生。  

不对称催化氧化反应

双键不对称催化氧化在手性药物生产中具有重要地位它包括不对称环氧化和不对称双羟基。1988年,Sharpless用手性配体金鸡纳碱与四氧化饿进行烯烃的不对称催化羟基化反应,现己成功用于抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成。  

不对称催化环丙烷化反应

光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性。工业上主要利用不对称环丙烷化反应合成除虫菊醋或生产拟除虫菊醋类农药,  

不对称催化羰基合成反应

羰基合成可用来合成手性药物,如消炎镇痛解热新药布洛分。

另有不对称催化羰基还原反应和不对称双键转移反应合成等,目前均已用于工业生产之中。  

几种合成方法的比较

从天然产物中提取是获得手性药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。

外消旋体拆分法的化学拆分需要选择适当的溶剂,更为关键的是找出一个很合适的拆分剂是这是十分困难的。对外消旋底物进行不对称水解拆分制备手性化合物缺点是必需先合成外消旋目标产物,拆分的最高收率不会超过50%。

酶催化手性药物合成与化学法相比,微生物酶转化法的立体选择性强,反应条件温和,操作简便,成木较低,污染少,且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。然而,有些生物催化剂价格较高,对底物的适用有一定的局限性。具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。

化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。虽然在某些情况他们可以回收重新使用。但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。不对称催化法,它具有手性增殖、高对映选择性、经济,易于实现工收化的优点,是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法。不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖,通过催化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目标手性产物,不需要像化学计量不对称合成那样消耗大量的手性试剂。但昂贵的过渡金属以及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方法的应用。所以需要探索出简单易行的合成手性配体的新方法筛选出高活性、高立体性的催化剂以拓展其应用范围。

目前,工业上一般采用化学—酶合成法,在某些合成的关键性步骤,采用纯酶或微生物催化合成反应,一般的合成步骤则采用化学合成法,以实现优势互补。而随着化学生物等多学科的交叉融合,化学—生物合成法的运用以及质优价廉的手性催化剂将是以后制备手性药物的研究方向。  

结语

目前,国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的阶段,过去30年中手性科学取得的巨大进展更将推动这一研究领域的蓬勃发展,也为我国将在手性科学的发展、实现手性药物的工业化等手性技术的突破方面提供了难得的机遇。相信我国科学工作者在其不懈努力下也将在手性制药方面取得巨大成就。  

手性药物研究进展和国内市场

手性与手性药物研究中的若干问题研究取得了以下几方面的重要进展:发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法并用于合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物,如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、CP一99、L一733,060及其对映体、常山碱与异常山碱、Haliclorensin、Se-facviptine及类似物deoxocassine和一种HIV蛋白酶抑制剂等。 设计合成了硫代瞵酰胺类手性配体和含有酚羟基的手性瞵化合物,在Michael加成反应和Aza-Baylis-Hillman反应中取得了很好的结果,并对反应机理进行了详细的研究,为前列腺素和头孢类药物基本骨架的合成提供了新方法。

在含有生氮基团负离子对亚胺加成反应中实现了高立体选择性,发展了合成光学活性的a一羟基一b-氨基酸的机关报方法;发展了双功能手性催化剂,这些催化剂在硅腈化反应中有良好的催化活性和对映选择性。

在有机小分子催化中发现L.脯氨酰胺能够催化不对称直接Aldol反应,实现了非对称酮的不对称趋势的区域选择性和对映选择性控制,结合反应机理研究;抗艾滋病的手性药物合成方法学的研究取得了重要进展完成了具有自主知识产权的抗HIV新药的临床前研究.

找到了羟腈化酶、糖苷化酶、腈水合冀和酰胺水解酶的新酶源,并对羟腈化酶和腑水合酶分离、纯化和酶结构进行了研究.同时建立了羟腈化酶微水相反应体系;脂酶催化的去对称化反应消旋环氧的水介酶促拆分反成委碳丝氨酸和异丝氨酸反应进行了研究,将生物催化方法应用到一些重要药物分子及重要生理活性分子的组成部分的合成。

建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及“均相催化一液/液两相分离”催化剂分离回收新方法,发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对称反应,将负载手性催化剂应用于羰基还原反庆及抗抑郁症的手性药物的合成。

苯环壬酯戊乙奎醚光学异构体的合成进行了较系统的研究,建立了M受体各亚型特异性评价和筛选模型,研究了各个光学异构体的药理活性和毒性。发现了两个目标药物的活性异构体,为进一步开发这类药物打下了基础。

据悉,该项目两年来共发表SCI论文241篇,其中在重要国际学术刊物上发遭受论文84篇,授权专利5项。

多数治疗药物种类将为手性化学品提供有利的增长机会。实际上,专利药品生产厂家将越来越多地转到旋光纯化合物,预计在以后的5年期间,市场上超过半数的新药将会含有旋光纯活性成分。而且,药品生产厂家将会扩大手性化学品的使用,对现有的产品加强专利保护,开发具有安全、有效和方便优势的新治疗剂。如此一来,5年后,手性化学品占总药物化学品需求的比例将从61%上升到70%左右。

目前,国内使用手性制药技术推动产品升级的制药企业主要有恒瑞医药、华邦制药和现代制药,由于其拥有优势突出的技术,因而产品面临着极其广阏的市场前景,对公司业绩本身也具有强大的支撑力量。

恒瑞医药公司采用单一对映体的手性药物——左亚叶酸钙(Calcium levofolinate)替代了原有的消旋体亚叶酸钙。

恒瑞医药2004年亚叶酸钙的销售收入达到了1.2亿元。因此,左亚叶酸钙对亚叶酸钙的市场替代规模也是明确而庞大的。

华邦制药公司的新产品——左西替利嚎是占抗过敏药最大市场份额的西替利嗉的旋光体,比西替利嗪具有更高的药效及更高的安全性。

可以预计,左西替利嗪对西替利嗪的市场替代规模至少在2亿以上。

现代制药作为目前国内惟一掌握硫辛酸手性拆分技术的厂家,现代制药通过改进生产工艺,有效提高了阿奇毒素、硫辛酸、硫辛酰胺等产品的产量,降低了成本同时也强化了公司的盈利能力。

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