医学遗传学/正常血红蛋白的组成,结构及遗传控制

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医学遗传学基础

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1.人类血红蛋白的组成和发育变化 每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子,每个分子由四个亚单位构成,每一个单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成,即血红蛋白分子是由二对珠蛋白链构成的球形四聚体(图4-10)。其中一对是类α链(α链和ξ链),由141个氨基酸组成;另一对是类β链(ε、β、γ和δ链),由146个氨基酸组成。由这6种不同的珠蛋白链组合成人类的6种不同的血红蛋白,即Hb Gower1(ξ2ε2)、HbGower2、(α2ε2)、HbPortland(ξ2γ2)、HbF(α2γ2)、HbA(α2β2)和HbA2(α2δ2)。其中γ链有两种亚型,即Gγ2和Aγ2,因此HbF有两类:α2Gγ2和α2Aγ2,前者的第136位氨酸为甘氨酸,后者为丙氨酸

上述各种血蛋白在发育的不同阶段先后交替出现(图4-11)。在胚胎发育早期,合成胚胎血红蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。胎儿期(从8周至出生为止)主要是HbF。成人有3种血红蛋白:HbA,占95%以上;HbA2,占2%-3.5%;HbF,少于1.5%。

2.人类珠蛋白基因人类珠蛋白基因分为两类:一类是类α珠蛋白基因簇(α-likeglobin gene cluster),包括ξ和α基因;另一类是β珠蛋白基因簇(β-like globin gene cluster),包括ε、γ(Gγ和Aγ)、δ和β基因。

(1)类α珠蛋白基因:人类α珠蛋白基因簇位于16p13,每条染色体上均有两个α珠蛋白基因,因此,二倍体细胞中共有4个α基因,每个α基因几乎产生等量的α珠蛋白链。此外,在类α珠蛋白基因簇中,还包括两个ξ基因和一个假基因Ψα,这些基因紧密连锁其排列顺序如图4-12所示。

血红蛋白结构示意图 血红蛋白四聚(四级结构)


血红蛋白结构示意图 血红蛋白单体的三维空间结构


图4-10 血红蛋白结构示意图

A:血红蛋白四聚体(四级结构)

B:血红蛋白单体的三维空间结构

人类血红蛋白类型及基发育过程中的演变


图4-11 人类血红蛋白类型及基发育过程中的演变

人类α珠蛋白基因簇和人类β珠蛋白基因簇的结构及排列顺序


图4-12 人类α珠蛋白基因簇和人类β珠蛋白基因簇的结构及排列顺序

(2)类β珠蛋白基因:人类β珠蛋白基因簇分布于11p15,每条11号染色体上只有一个β珠蛋白基因,基因簇内各成员也都紧密连锁,其排列顺序如图4-12。类β珠蛋白基因簇的排列顺序与以育过程中的表达次序完全一致。

(3)珠蛋白基因的结构:类α与类β珠蛋白基因的结构相似,都含有3个外显子和2个内含子(IVS2和IVS2)。α珠蛋白基因中的IVS1和117bp组成,位于31和32密码子之间,IVS2由149或140bp组成,位于99和100密码子之间。类β基因中的IVS1含130bp,位于30和31密码之间,IVS2大约含850bp,位于104和105密码子之间。

32 血红蛋白病 | 血红蛋白病的分类和分子基础 32
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