医学遗传学/吸烟与慢性阻塞性肺疾患

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慢性支气管炎(chronicbronchitis)合并肺气肿(emphysema)或支气管哮喘(bronchial asthma)统称为慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructive pulmonary disease,COPD)。这类疾病肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧甚至肺心病为特征。大量调查表明,COPD的发生与吸烟有关。这是由于吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶,从而分解肺弹性蛋白之故,但远非吸烟者都患COPD。现在知道,COPD的产生也有一定的遗传基础。

正常人机体内存在一组能抑制蛋白酶活性的多肽蛋白质,称为蛋白抑制物(proteinase inhibitors),广泛分布于各种组织,以内分泌腺和血浆中含量最高。α1抗胰酶(α1-antirtypsin,α1AT)是血清中主要的蛋白酶抑制因子,它能抑制多种蛋白酶(包括弹性蛋白酶)活性。

α1AT基因位于染色体14q32.1,全长10226bp,含有5个外显子,编码394个氨基酸。α1AT是一种急性反应蛋白,主要功能为保护组织免受蛋白酶的分解。正常α1AT的反应中心处于暴露位置,当与蛋白酶作用时,第358位甲硫氨酸(反应中心)与359位丝氨酸之间的肽链发生断裂,环状结构被破坏,与蛋白酶形成一稳定的复合物,从而使其失去活性。

血清电泳表明,α1AT存在遗传多态性,至少有33种变异型。每种变异型对蛋白酶抑制活性都不相同(图8-4)。Pim 是世界上各种人群里最常见的等位基因基因频率均介于0.866-0.996;而PiS为0.11-0.12;Pizz最低,仅为0.01-0.002。SS型为MM型羧基端第131位谷氨酸缬氨酸所取代(T→A);ZZ型为羧基端第53位谷氨酸被氨酸所取代(C→T)。调查表明,COPD患者中ZZ型频率较正常人中的ZZ型频率高43倍。ZZ型者由于缺乏α1AT活性,吸烟诱导产生的弹性蛋白不能受到有效的抑制,从而“消化”肺,泡导致COPD产生。

常见α1AT变异型电泳图谱及其活性


图8-4常见α1AT变异型电泳图谱及其活性

此外,还已证明ZZ型者易患新生儿肝炎、不明原因的肝硬化慢性活动性肝炎。例如新生儿肝炎中20%为ZZ型婴儿,原因不明。

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