医学遗传学/人类基因组计划

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医学遗传学基础

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基因定位取得了巨大成就,新的分子生物学技术不断发展与完善,使许多学者认为已到了对人类基因组全部30亿bp,5-10万个基因进行整体制图和测序的时候,以达到人类基因组完善而系统认识的目的。1985年国学者提出了人类基因组项目(human genome project),引起学术界巨大反响和热烈争论,经两次会议研究后,1988年国国会批准,由国立卫生院(NIH)和能源署(DOE)负责执行,此后成立了国际性组织――HUGO(human genome organization),组织了国际性的合作研究。这是一项耗资数十亿美元,全球性的大科学项目,预计2005年可完成基因组顺序分析,这将对生命科学的发展作出巨大的理论和实用价值的贡献。

1990年国又建立了国家研究中心和国内若干大的中心。1992年法国研究组构建了1-1Mb YAC文库,生产了大量的遗传标记,首先绘制出21号染色体长臂的重叠YAC克隆,引起了科学界的轰动。HUGO先后于1988-1993年每年召开一次人类基因组的国际会议。1992年在巴西还召开了第一次南北人类基因组会议,使发展中国家也参与了这项研究,并提出“人类遗传多样性项目(human genetic diversity project),得到与会各国支持。我国与于1993年正式组织人类基因组研究,标志我国也正式参与了这基世界性宏伟科学研究工程。

人类基因组项目主要目标与程序:①研究人类遗传的基础结构;②确立人类生物学的DNA顺序;③进行基因的生化分析,也就是要进行人类基因定位。全部核苷酸顺序的分析,有助于了解结构,认识功能,亦即人类能够“读出”并“读懂”人类基因组的全部ATGC语言,从遗传学来认识人类正常功能和病理变化,也是从分子水平来认识人类自身的结构与功能特征。

人类基因组全顺序分析分两大步骤:即制图(mapping)和测序(sequencing),同时发展人类和模型生物基因定位和测序的新技术。全过程又可分为4个阶段(phases)如图7-6所示:①构建1cM的遗传图;②构建物理图;③建立重叠克隆系(cntig);④;完成核苷酸顺序测定。当然这4个阶段是相互交叉进行的。由于新技术的不断涌现,现今定位的基因与日俱增,许多DNA多态遗传标记的运用,已可制作相邻标记平均距离为5cM的基因或DNA片段,其中有的已达1-2cM。1995年可制出1-5cM的遗传图。物理图的制作在用FISH技术和YAC库后,已可制出多色细胞遗传图谱,分辩率可达100-200kb。全自动化测序仪不断更新,极大提高了测序的准确性和效率。

人类基因组研究阶段示意图


图7-6 人类基因组研究阶段示意图

A.1cM的基因图构建;B。物理图构建;

C.建立重叠序列测定;D核苷酸序列测定

人类基因组项目的研究重要内容包括致病基因的鉴定、克隆与分析(图7-7)。这不仅局限于孟德尔式的单基因遗传病,还包括人类肿瘤和众多常见复杂病等。研究的成果不仅使人们从分子水平阐明各种疾病发生的机理,同时也认识正常生物学结构和功能,其最终成果必将是巨大的,甚至尚难以预料所产生的深远影响,但至少可以看出,它将促进从整体到细胞水平全面深入发展为分子医学,并揭示人类自身的奥秘,用遗传学语言来阐明生命的本质和各种生命现象。

7号染色体的基因图示


图7-7 7号染色体的基因图示

7号染色体上已定位的遗传病,不包括已定位的DNA片段及其他未导致遗传病的基因

参看

32 基因定位的应用 | 药物遗传学 32
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