生物化学与分子生物学/嘧啶核苷酸的合成代谢

跳转到: 导航, 搜索

医学电子书 >> 《生物化学与分子生物学》 >> 核苷酸代谢 >> 嘧啶核苷酸的合成代谢
生物化学与分子生物学

生物化学与分子生物学目录

嘧啶核苷酸合成也有两条途径:即从头合成和补救合成。本节主要论述其从头合成途径。

(一)嘧啶核苷酸的从头合成

与嘌呤合成相比,嘧啶核苷酸的从头合成较简单,同位素示踪证明,构成嘧啶环的N1、C4、C5及C6均由天冬氨酸提供,C3来源于CO2,N3来源于谷氨酰胺。(图8-7)

嘧啶环合成的原料来源


图8-7 嘧啶环合成的原料来源

嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶环,然后再与磷酸核糖相连而成的。

1.尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成,由6步反应完成:(图8-8)

UMP的生物合成


图8-8 UMP的生物合成

(1)合成氨基甲酰磷酸(carbamoyl phosphate):嘧啶合成的第一步是生成氨基甲酰磷酸,由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetase Ⅱ,CPS-Ⅱ)催化CO2与谷氨酰胺的缩合生成。正如氨基酸代谢中所讨论的,氨基甲酰磷酸也是尿素合成的起始原料。但尿素合成中所需氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中由CPS-Ⅰ催化合成,以NH3为氮源;而嘧啶合成中的氨基甲酰磷酸在胞液中由CPSⅡ催化生成,利用谷氨酰胺提供氮源。CPS-Ⅰ和CPS-Ⅱ的比较见下表8-1。

(2)合成甲酰天冬氨酸(carbamoyl aspartate):由天冬氨酸氨基甲酰转移酶(aspartate transcarbamoylase,ATCase)催化天冬氨酸与氨基甲酰磷酸缩合,生成氨基甲酰天冬氨酸(carbamoyl aspartate)。此反应为嘧啶合成的限速步骤。ATCase是限速酶,受产物的反馈抑制。不消耗ATP,由氨基甲酰磷酸水解供能。

表8-1 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较

氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ
分布 线粒体现肝脏 胞液(所有细胞
氮源 谷氨酰胺
变构激活剂 N乙酰谷氨酸
反馈抑制剂 UMP(哺乳类动物)
功能 尿素合成 嘧啶合成

(3)闭环生成二氢乳清酸(dihydroortate):由二氢乳清酸酶(dihyolroorotase)催化氨基甲酰天冬氨酸脱水分子内重排形成具有嘧啶环的二氢乳清酸。

(4)二氢乳清酸的氧化:由二氢乳清酸还原酶(dihydroorotate dehyolrogenase)催化,二氢乳清酸氧化生成乳清酸(orotate)。此酶需FMN和非血红素Fe2+,位于线粒体内膜的外侧面,由醌类(quinones)提供氧化能力,嘧啶合成中的其余5种酶均存在于胞液中。

(5)获得磷酸核糖:由乳清酸磷酸核糖转移酶催化乳清酸与PRPP反应,生成乳清酸核苷酸(orotidine-5′-monophosphate,OMP)。由PRPP水解供能。

(6)脱羧生成UMP:由OMP脱羧酶(omp decarboxylase)催化OMP脱羧生成UMP。

Jones等研究表明,在动物体内催化上述嘧啶合成的前三个酶,即CPS-Ⅱ,天冬氨酸氨基甲酰转移酶和二氢乳清酸酶,位于分子量约210kD的同一多肽链上,是一个多功能酶;因此更有利于以均匀的速度参与嘧啶核苷酸的合成。与此相类似,反应(5)和(6)的酶(乳清酸磷酸核糖转移酶和OMP脱羧酶)也位于同一条多肽链上。嘌呤核苷酸合成的反应(3)、(4)、(6),反应(7)和(8)及反应(10)和(11)也均为多功能酶。这些多功能酶的中间产物并不释放到介质中,而在连续的酶间移动,这种机制能加速多步反应的总速度,同时防止细胞中其它酶的破坏。

2.UTP和CTP的合成

三磷酸尿苷(UTP)的合成与三磷酸嘌呤核苷的合成相似。

Gra7c0kl.jpg


三磷酸胞苷(CTP)由CTP合成酶(CTP synthetase)催化UTP加氨生成。(图8-9)动物体内,氨基由谷氨酰胺提供,在细菌则直接由NH3提供。此反应消耗1分子ATP。

由UTP合成CTP


图8-9 由UTP合成CTP

3.嘧啶核苷酸从头合成的调节

在细菌中,天冬氨酸氨基甲酰转移酶(ATCase)是嘧啶核苷酸从头合成的主要调节酶。在大肠杆菌中,ATCase受ATP的变构激活,而CTP为其变构抑制剂。而在许多细菌中、UTP是ATCase的主要变构抑制剂。

动物细胞中,ATCase不是调节酶。嘧啶核苷酸合成主要由CPS-Ⅱ调控。UDP和UTP抑制其活性,而ATP和PRPP为其激活剂。第二水平的调节是OMP脱羧酶,UMP和CMP为其竞争抑制剂。(图8-10)

此外,OMP的生成受PRPP的影响。

嘧啶合成的调节网


图8-10 嘧啶合成的调节网

4.乳清酸尿症(Orotic aciduria)

乳清酸尿症是一种遗传性疾病,主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。是由于催化嘧啶核苷酸从头合成反应(5)和(6)的双功能酶的缺陷所致。临床用尿嘧啶或胞嘧啶治疗。尿嘧啶经磷酸化可生成UMP,抑制CPSⅡ活性,从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成。

32 嘌呤核苷酸的合成代谢 | 脱氧核糖核苷酸的生成 32
关于“生物化学与分子生物学/嘧啶核苷酸的合成代谢”的留言: Feed-icon.png 订阅讨论RSS

目前暂无留言

添加留言
个人工具
名字空间
动作
导航
推荐工具
功能菜单
工具箱