增强子

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增强子(enhancer)指增加同它连锁的基因转录频率的DNA序列。增强子是通过启动子来增加转录的。有效的增强子可以位于基因的5’端,也可位于基因的3’端,有的还可位于基因的内含子中。增强子的效应很明显,一般能使基因转录频率增加10~200倍,有的甚至可以高达上千倍。例如,人珠蛋白基因的表达水平在巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)增强子作用下可提高600~1 000倍。增强子的作用同增强子的取向(5’一3’或3’一5’)无关,甚至远离靶基因达几千kb也仍有增强作用。

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增强子的发现

1981年Benerji在SV40DNA中发现一个bp的序列,它能大大提高SV40DNA/兔β-血红蛋白融合基因的表达水平,这是发现的第一个增强子。它位于SV40早期基因的上游,由两个正向重复序列组成,每个长72 bp。目前发现的增强子多半是重复序列,一般长50bp,通常有一个8-12bp组成的“核心”序列,如SV40增强子的核心序列是5’—GGTGTGGAAAG—3’。  

增强子的分类

增强子可分为细胞专一性增强子和诱导性增强子两类:①组织和细胞专一性增强子。许多增强子的增强效应有很高的组织细胞专一性,只有在特定的转录因子(蛋白质)参与下,才能发挥其功能。②诱导性增强子。这种增强子的活性通常要有特定的启动子参与。例如,金属硫蛋白基因可以在多种组织细胞中转录,又可受类固醇激素、锌、镉和生长因子等的诱导而提高转录水平。  

增强子的特点作用

增强子能大大增强启动子的活性。增强子有别于启动子处有两点:[1]增强子对于启动子的位置不固定,而能有很大的变动;[2]它能在两个方向产生相作用。一个增强子并不限于促进某一特殊启动子的转录,它能刺激在它附近的任一启动子。首先被发现的增强子是SV40增强子。两个增强子位于基因组的两个串连的72nbp重复中,约在转录起始点上游200bp处,每个bp重复中有一个。缺失实验显示两个重复缺失一个并不产生什么影响,而如两个均缺失即将大大降低活体内的转录。有人发现,如果将β珠蛋白基因放在含有72bp重复的DNA分子中,它的转录作用在活体内将增高约200倍以上,甚至当此72bp顺序位于离转录起点上游1400bp或下游3000bp时仍有作用。各个基因中的增强子顺序差别较大,但有一个基本的核心顺序(core sequence):AAAGGTGTGGGTTTGG

增强子具有组织特异性,例如免疫球蛋白基因的增强子只有在B淋巴胞内,活性才最高。除此以外,在胰岛素基因和胰凝乳蛋白酶基因的增强子中都发现了有很强的组织特异性。此外,所有的增强子中均有一段由交替的嘧啶-嘌呤残基组成的DNA,这种DNA极易形成Z-DNA型;故有人认为在形成一小段Z-DNA后,增强子才有功能。在酵母中有类似增强子的顺序,称为上游激活顺序(UAS)。UAS能向两个方向起作用。并位于启动子上游的任何距离处,但在启动子下游则无作用(有别于一般的增强子)。小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)DNA的转录可受糖类固醇激素的刺激。这个能受激素影响的顺序位于转录起点上游约100bp处。此顺序能和激素及其蛋白受体组成的复合物相结合。当将此顺序放在某基因的启动子的任一方面(即上游或下游)和各种不同的距离时,它仍能刺激该基因的转录。所以增强子激活作用可能是糖类固醇能调控一组靶基因的机制:糖类固醇激素进入细胞后即与其受体结合。结合作用激活受体,使其能识别存在于增强子中的共同顺序,进而激活了在增强子附近能对糖类固醇起反应的基因。即当糖类固醇-受体复合物和增强子结合时,其附近的启动子即起始转录。

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