医学免疫学/机体抗肿瘤免疫的机制

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机体的免疫功能肿瘤的发生有密切关系,当宿主免疫功能低下或受抑制时,肿瘤发生率增高。

正常机体每天有许多细胞可能发生突变,并产生有恶性表型的瘤细胞,但一般都不会发生肿瘤,对此,Burner提出了免疫监视学说,认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞,使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时,则可形成肿瘤。目前认为,机体的免疫监视,而在机体内不断生长的,目前尚无完全令人满意的解释。

肿瘤发生后,机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面,这两种机制不是孤立存在和单独发挥作用的,它们相互协作共同杀伤肿瘤细胞,一般认为,细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式,体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。对于大多数免疫原性强的肿瘤,特异性免疫应答是主要的,而对于免疫原性弱肿瘤,非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。

目录

一、体液免疫机制

抗肿瘤抗体虽然可通过以下几种方式发挥作用,但总体来说,抗体并不是抗肿瘤的重要因素。

(一)激活补体系统溶解肿瘤细胞

细胞毒性抗体IgM)和某些IgG亚类(IgG1、IgG3)与肿瘤细胞结合后,可在补体参与下,溶解肿瘤细胞。

(二)抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用

IgG类抗体能使多种效应细胞巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应,使肿瘤细胞溶解。该类细胞介导型抗体比上述的补体依赖的细胞毒抗体产生快、在肿瘤形成早期即可在血清中检出。

(三)抗体的调理作用

吞噬细胞可通过其面Fc受体而增强吞噬结合了抗体的肿瘤细胞,具有这种调理作用的抗体是IgG类。

(四)抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体

例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长,其抗体可通过封闭转铁蛋白受体,阻碍其功能,从而抑制肿瘤细胞的生长。

(五)抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失

抗体与肿瘤细胞抗原结合后,可修饰其表面结构,使肿瘤细胞粘附特性发生改变甚至丧失,从而有助于控制肿瘤细胞的生长的转移。

二、细胞免疫机制

细胞免疫比体液免疫在抗肿瘤效应中发挥着更重要的作用。除了下述几种在细胞免疫机制中起作用的效应细胞外,目前认为中性细胞,嗜酸性粒细胞也参与抗肿瘤作用。

(一)T细胞

在控制具有免疫性肿瘤细胞的生长中,T细胞介导的免疫应答反应起重要作用。抗原致敏的T细胞只能特异地杀伤、溶解带有相应抗原的肿瘤细胞,并受MHC限制。可包括MHCⅠ类抗原限制的CD8+细胞毒性T细胞(CTL)和MHCⅡ类抗原限制的CD4+辅助性T细胞(TH)。若要诱导、激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,肿瘤抗原须在细胞内加工成肿瘤肽,然后与MHCⅠ类分子结合共表达于肿瘤细胞表面,而被CD8+CTL识别。或者先从肿瘤细胞上脱落下,然后由抗原呈递细胞(APC)摄取,加工成多肽分子,再由细胞表面的MHCⅡ类抗原分子呈递给CD4+TH细胞。目前认为,激活T细胞需要双重信号刺激(见图11-3),T细胞抗原受体与肿瘤抗结合后,提供T细胞活化的第一信号,由APC上的某些分子如细胞间粘附分子(intercellular adhesionmolecules,ICAMs)、淋巴细胞功能相关抗原3(lymphocytefunction associatedantigen3,LFA-3)、血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule-1VCAM-1)、B7等与T细胞上相应的受体结合后,可向T细胞提供活化的第二信号。在提供T细胞活化的膜分子中,B7分子研究得较清楚。B7可与T细胞上的相应受体即CD28/CTLA-4相结合,B7起到与抗原共同刺激T细胞的作用。由于肿瘤细胞虽可表达MHCⅠ类抗原分子,但缺乏B7分子,故不能有效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制有二:一是通过其抗原受体识别肿细胞上的特异性抗原,并在TH细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞;二是活化的CTL可分泌淋巴因子如γ干扰素淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。CD4+T可产生淋巴因子增强CTL的功能并可激活巨噬细胞或其他APC,从而参与抗肿瘤作用。

(二)NK细胞

NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分,它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞,其杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性。NK细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞,是机体抗肿瘤的第一道防线。

自然细胞毒细胞(natural cytototxic cell,NC)是另一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与NK细胞有所不同的抗肿瘤效应细胞,在体内抗肿瘤免疫效应中也起一定作用。

(三)巨噬细胞

巨噬细胞在抗肿瘤免疫中不仅是作为呈递抗原的APC,而且也是参与杀伤肿瘤的效应细胞。体内注射选择性的巨噬细胞抑制剂,如硅石或抗巨噬细胞血清,能加速机体内肿瘤生长;而使用卡介苗短小棒状杆菌等使巨噬细胞激活,则肿瘤生长受到抑制,肿瘤转移亦减少。病理活检的资料表明,病人的肿瘤组织周围若有明显的巨噬细胞浸润,肿瘤转移扩散的发生率较低,预后也较好;反之,肿瘤转移扩散率高,预后较差。巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面:①活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后,通过释放溶细胞酶直接杀伤肿瘤细胞;②处理和呈递肿瘤抗原,激活T细胞以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答;③巨噬细胞表面上有Fc受体,可通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞;④活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死亡因子(TNF)等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。

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