致热原

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致热原又称热原(pyrogen)系指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”,主要是指细菌性热原,是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物,其次是革兰阳性杆菌类,革兰阳性球菌则较弱,霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。

目录

定义

热原通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多醇是复合物的活性中心,致热作用最强。其化学组成因菌种不同而有所差异。分子量为5×104~5×105,分子量越大致热作用也越强。

系能够致热的微生物的尸体及其代谢产物,即细菌的一种内毒素。革兰氏阴性细菌、霉菌、病毒均可产生热原。热原最主要特性为耐热性,其为由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物,存在于细菌的细胞和固体膜之间。脂多糖是内毒素的主要成分,具很强的热原活性。热原分子量为10×105左右。热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、被吸附性。当热原被输入人体后,约0.5h后,使人发冷寒战、高热、出汗、恶心、呕吐、昏迷甚至危及生命,可于注射剂灭菌时根据其特性彻底破坏热原。

注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应,发热反应通常在注入1小时后出现,可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状,有时体温可升至40℃以上,严重者甚至昏迷、虚脱,如不及时抢救,可危及生命。该现象称为“热原反应”。 热原没有多少这一概念, 《中国药典》2005年版规定热原检查采用家兔法,细菌内毒素检查采用鲎试剂法。

发热机理

热原——白细胞(WBC)——吞噬——白细胞崩解,释放内源性致热原——作用于体温调节中枢——产热增加、散热减少——体温上升

检查方法

热原检查(家兔法)

由于家兔对热原的反应与人基本相似,家兔法为各国药典规定的检查热原的法定方法。 《中国药典》2005年版规定的热原检查法系将一定剂量的供试品,静脉注入家兔体内,在规定时间内,观察家兔体温升高的情况,以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。

检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、试验室条件和操作的规范性。家兔法检测内毒素的灵敏度为0.001μg/ml,试验结果接近人体真实情况,但操作繁琐费时,不能用于注射剂生产过程中的质量监控,且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。

细菌内毒素检查法(鲎试剂法)

细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素,以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法.细菌内毒素的量用内毒素单位(EU)表示。

细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法,前者利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素,后者包括浊度法和显色基质法,系分别利用鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少来测定内毒素。

鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为0.0001μg/ml,比家兔法灵敏10倍,操作简单易行,试验费用低,结果迅速可靠,适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂,但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏,鲎试剂法尚不能完全代替家兔法。

热原除去方法

(一)除去药液中热原的方法

1、活性炭吸附法:即在配液时加入0.1-0.5%(溶液体积)的针用一级活性炭,煮沸并搅拌15分钟,即能除去大部分热原,而且活性炭还有脱色、助滤、除臭作用。但活性炭也会吸附部分药液,故使用时应过量投料,但小剂量药物不宜使用。

2、离子交换法:热原在水溶液中带负电,可被阴树脂所交换,但树脂易饱和,须经常再生。

3、凝胶过滤法:凝胶为一分子筛,利用热原与药物分子量的差异,将两者分开。但当两者分子量相差不大时,不宜使用。

4、超滤法:超滤膜的膜孔仅为3.0-15nm,故可有效去除药液中的细菌与热原。

(二)除去器具上热原的方法

1、酸碱法:因热原能被强酸、强碱或强氧化剂等破坏,所以玻璃容器、用具及输液瓶等均可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原。

2、高温法:注射用针头、针筒及玻璃器皿等,先洗涤洁净烘干后,再在180℃加热2小时或250℃加热30分钟以上处理破坏热原。

(三)除去溶媒中热原的方法

1、蒸馏法:利用热原的不挥发性来制备注射用水,但热原又具有水溶性,所以蒸馏器要有隔沫装置,挡住雾滴的通过,避免热原进入蒸馏水中。

2、反渗透法:用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水可除去热原,与蒸馏法相比,具有节约热能和冷却水的优点。

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