糖皮质激素抵抗型哮喘

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概述

糖皮质激素在哮喘治疗中起着非常重要的作用。它能有效地缓解哮喘患者症状,减轻气道炎症,改善肺功能。口服糖皮质激素治疗哮喘已经有60年左右历史,吸入糖皮质激素应用也差不多30年,药物的品种不断增加。临床医生和哮喘患者应用口服糖皮质激素已经积累了比较多的经验,但对于糖皮质激素,特别是吸入糖皮质激素在气道局部发挥作用的机制还不是十分清楚,而且大约有0.1%-1%的哮喘患者对糖皮质激素的治疗效果差。这种现象于1968年首先由Schwartz等报道,中国大陆林耀广报道了6例哮喘患者经大剂量全身糖皮质激素治疗,但疗效很差。上述慢性难于控制的哮喘称为糖皮质激素抵抗型哮喘(steroid-resistant asthma, SRA)。SRA患者的生活质量通常比较差,医疗费用高。与SRA相对应的是糖皮质激素敏感型哮喘(steroid-sensitive asthma,SSA),意思为对糖皮质激素治疗效果非常好。临床上,大多数患者都是激素敏感型哮喘。


定义和诊断标准

目前对于SRA的诊断还未有一个确切的统一标准。不同标准区别主要在于应用糖皮质激素治疗的剂量和治疗持续时间。有人认为哮喘患者口服泼尼松20mg/d,持续1周,若其FEV1改变达不到或超过30%,则可将泼尼松加量至40mg/d,继续治疗1周,若其FEV1改善仍达不到15%则可诊断为SRA。有人认为应该更简单定义,认为口服泼尼松40mg/d,持续1周,若其FEV1改善达不到15%,则可诊断为SRA。尚有其他定义标准。尽管具体标准不同,但其观念基本是相同的:(1)哮喘诊断成立,排除其他诊断,排除哮喘合并症对肺功能的影响;(2)经充分治疗而哮喘症状仍持续存在,肺通气功能监测显示气流阻塞(成人FEV1<70%预计值,儿童FEV1<80%预计值);(3)频发的夜间哮喘发作;(4)生活质量和工作治质量明显低下;(5)对糖皮质激素疗效差,即使给予40mg/d或更多的泼尼松龙治疗1-2周,患者清晨用支气管舒张药前FEV1改善仍小于15%。

在做出SRA诊断以前应该特别注意:(1)患者诊断哮喘的根据充分,因为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过度通气综合征等有可能被误诊为哮喘;(2)患者没有药物依从性问题,因为有的患者因为害怕激素的不良反应未按照医嘱用药;(3)应确认口服糖皮质激素的吸收是正常的,吸入的方法是正确有效的。

分型

SRA的分型一般分为两种类型,原发性SRA和继发性SRA。继发性SRA(1型SRA)表现为细胞核内GC与她趴在受体结合力降低,而受体数量增加,并且这种异常局限于T细胞。其原因在于持续的细胞因子刺激和炎症进展所致,是后天获得性的。去除这些刺激因素后,这种异常可逆转,即具有可逆性。原发性SRA(2型SRA)表现为细胞核内受体数量明显减少,而受体与糖皮质激素结合力正常,并且这种异常并不局限于T细胞。其原因与细胞因子刺激和炎症进展无关,是原发性改变和不可逆的。SRA患者中大多数属于1型,仅少数是2型。

2型SRA由于终末器官对皮质醇的抵抗,导致皮质醇和促肾上腺激素(ACTH)水平升高,升高的ACTH刺激肾上腺,使雄激素和盐皮质激素生成过多,临床上除哮喘外还有男性化、不育、痤疮、性早熟等雄激素过多的表现以及高血压、低血钾和代谢性碱中毒等盐皮质激素增多的表现。1型SRA,由于在确诊早期应用较大剂量的糖皮质激素治疗,临床上除哮喘外往往还有皮质醇过多的表现。

发病机制

目前SRA的发病机制仍不清楚,可能的机制有:糖皮质激素受体β亚单位表达增高、激活蛋白-1表达增高、热休克蛋白90的异常、其他一些细胞因子的作用、大剂量β2受体激动剂的运用等。

西医治疗

SRA的早期诊断极为重要,这不但有利于改善和控制患者的症状,而且有助于避免和减少激素的不良反应。从理论上讲,2型SRA是原发性的、不可逆的激素抵抗,因此应及时、果断地讲糖皮质激素减量或停用,而继续使用足量的支气管扩张药。但临床医生往往不敢冒昧让2型SRA患者停用糖皮质激素,原因目前2型SRA的诊断基本上是临床诊断,没有黄金标准。而且这些患者气道炎症非常严重,临床医师仍寄希望于皮质激素发挥抑制气道炎症的作用,因为目前尚无其他更强的药物能够取代糖皮质激素的抗炎作用。此外,SRA与SSA之间还存在相互转换的希望。但无论如何,不管1型还是2型SRA,治疗的关键在于调整、减免激素的用量。特别是口服皮质激素的用量,缩短疗程。因此有四个基本原则应当考虑:(1)应尽量避免激发和诱发因素的刺激;(2)尽量采用吸入途径治疗;(3)采用非类固醇药物的糖皮质激素替换疗法;(4)同时治疗伴随疾病。

(一)脱离变应原的接触:脱离变应原接触对哮喘控制的价值一直有争论,然后,职业性哮喘患者在脱离致敏变应原或改善工作环境以后,对哮喘症状的控制效果似乎是肯定的。因此对任何职业性哮喘的治疗的重要措施之一是脱离变应原的接触。避免诱发因素的刺激也是行之有效的办法。

(二)糖皮质激素替代疗法:皮质激素的长期不良反应和皮质激素治疗失败成为抗炎替代治疗的依据。替代治疗的目的在于改善哮喘控制并允许减少口服激素的剂量。至今已经进行临床研究的药物包括甲氨蝶呤、环孢菌素、三乙酰夹竹桃霉素和金制剂等。其他的药物包括白三烯拮抗剂、静脉用免疫球蛋白、羟氯喹、氨苯砜等。卞涛等研究证明利多卡因雾化吸入治疗SRA有效,而且可以减少口服激素的剂量。雾化吸入激素效果好,由于局部作用,副作用小,对SRA患者有较好的疗效。

中医治疗

中医益气养阴汤等对SRA患者有一定疗效。


参考文献

《哮喘病的治疗》殷凯生主编

《支气管哮喘:基础与临床》钟南山主编

《哮喘病学》李明华主编

《现代哮喘病学》林耀广主编

卞涛等. 利多卡因受控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究. 临床内科杂志2004年6月底21卷第6期

冯新格等. 激素抵抗型哮喘发病机制研究进展. 中国新药与临床杂志 2000年6期

张秋等. 益气养阴汤治疗激素抵抗型哮喘32例. 现代诊断与治疗 2003年3期

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