糖皮质激素依赖性哮喘

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概述

目前公认糖皮质激素是控制炎性介质唯一有效的措施,也是治疗支气管哮喘最有效的药物。糖皮质激素依赖性哮喘(SD)是指哮喘对糖皮质激素(GC)的治疗有效,但当GC减少至某一剂量时哮喘即复发,必须长期使用一定量的口服激素才能控制症状的一类哮喘。由于长期应用口服激素会出现骨质疏松、向心性肥胖、易感染、影响生长发育等严重副作用,使得部分患者治疗依从性差,哮喘症状容易复发,容易出现并发症,多年来,国内外学者努力寻求各种有激素样作用,而少激素副作用的药物和方法,以期替代激素抑制或减少激素用量,这就是所谓的“激素节制疗法”。

患病率

目前对SD哮喘尚缺乏发病率的统计资料,但在临床上并不少见,估计能够占哮喘患者的10%左右。

发病机制

SD哮喘的发病机制仍不清楚,有些人认为患者可能存在体内GC代谢过快,或GC吸收障碍,部分患者激素受体缺陷或异常,产生原发性激素抵抗,也有可能是细胞功能缺陷,使用激素不能一直单核细胞核T淋病细胞因子的产生和释放以及B细胞介导的抗原抗体反应,从而产生更多活化的T淋巴细胞和B细胞


临床表现

SD患者一般哮喘病史较长,有糖皮质激素减量到某一剂量哮喘复发的病史,患者可因长期应用糖皮质激素而出现满月脸、水牛背、骨质疏松、皮肤痤疮等表现,患者年龄在40岁以上,非特应性哮喘,有哮喘家族史和吸烟史,有慢性鼻炎和鼻息肉是成人SD发生的高危因素。

诊断

一般认为每日至少应用相当于口服泼尼松5mg以上剂量才能控制症状,并且持续一年意思是的哮喘可诊断为SD哮喘。也有人认为口服泼尼松应在10mg以上才可诊断。

西医治疗

在开始治疗前需要明确SD诊断,除外一些潜在的导致GC治疗不敏感的因素,比如患者治疗的依从性差,不遵守治疗方案,或引起哮喘加重的刺激因素未除外,比如室内过敏源、职业性致敏因素,或者存在潜在的哮喘加重因素。此外还需要除外一些类似SD哮喘疾病。SD哮喘患者治疗方法较多,效果较为满意,但迄今尚没有一种方法可以完全取代激素的地位和作用,某些方法因价格昂贵,或技术性强,临床实行有一定难度。由于SD哮喘对GC治疗敏感,故在用大剂量GC治疗症状缓解后,应坚持最低GC维持量治疗,并与下列药物合用以减少GC的用量,减少和避免GC的副作用以及其他一些并发症。

1.延长GC清除的药物 目前发现大环内酯类抗生素比如红霉素、阿奇霉素等不仅有抗菌作用,对哮喘慢性气道炎症也具有一定的抗炎作用,抑制支气管粘液腺的分泌,降低茶碱清除率,延迟皮质激素的排泄,刺激肾上腺从而诱发类固醇,故可能有助于治疗道病变,对于难治性哮喘可减少激素的用量。但也有人认为这些药物减少激素用量的作用只不过是延长了激素的半衰期,相当于增加了口服糖皮质激素的剂量,并不能防止糖皮质激素的副作用,故不推荐用于SD哮喘患者。目前是否有用,尚存在争论,临床医生可以酌情考虑。

2.雾化吸入激素 雾化吸入副作用很小,局部作用较大,李明华等认为每日吸入二丙酸倍氯米松(BDP)气雾剂800μg,可使大多数中重度哮喘患者的病情得以控制。避免长时间口服激素的副作用。激素依赖性患者能否停用激素取决于日服量,有研究表明,如果日服量强的松少于7.5mg,停服率为83%,如果超过10mg,则停药困难。

3.免疫抑制剂 比如氨甲喋呤、环孢菌素、羟氯喹等,粱德余等使用小剂量环磷酰胺治疗SD哮喘40例,无一例无效。一般而言,GC的副作用与GC的使用连续时间和总量显著相关,每天长期服用氢化泼尼松大于7.5mg(高于生理水平)时,GC的副作用才会成为问题。因此,免疫抑制剂的应用仅限于难以接受大剂量GC治疗的患者。应用免疫抑制剂随着疗效的增加,随之而来的是毒性的代价,但小剂量使用可避免或减少其毒副作用,临床使用这些药物必须仔细斟酌。但也有人认为,只要严格掌握免疫抑制剂的适应症,小剂量免疫抑制剂是有助于SD患者的治疗的。

4.静脉免疫球蛋白(IVIG) IVIG与GC合用治疗SD哮喘可以减少GC的用量,并且其副作用较小。但减少GC的用量作用有限,而且价格昂贵。

5.白三烯拮抗剂 白三烯是前列腺素代谢产物,也是过去称为慢反应物质的重要组成部分,可以引起支气管痉挛、血管渗透性增加和嗜酸性粒细胞浸润。虽然GC具有广泛的生物活性,但并不能减少气道中白三烯水平,因此,GC与白三烯拮抗剂合用具有叠加左右,并且二者合用治疗SD哮喘可以减少GC的用量,可以用于SD哮喘治疗。

6.酮替芬 酮替芬具有稳定肥大细胞和炎性细胞膜,拮抗组胺、白三烯、血小板活化因子等炎性递质而发挥平喘抗炎效应。,对SD哮喘患者可以减少糖皮质激素用量,一般在用药后12周效果最佳。由于酮替芬对儿童中枢抑制作用不明显,1周岁以上儿童可给予与成人相同的剂量,因而对儿童哮喘的疗效优于成人。

7.色甘酸钠 色甘酸钠是一种问世较早的吸入用防止哮喘的药物,它具有抗气道变应性炎症效应,可抑制变应原诱发的速发相和迟发相哮喘反应,并可降低支气管高反应性。对SD哮喘可能减少激素用量。

8.呋塞米 呋塞米吸入对支气管粘膜具有保护作用。这与其抑制肥大细胞,上皮细胞以及神经纤维对CL-的主动转运或增加支气管舒张物质释放有关。它可以使长期依赖激素的哮喘患者减少激素用量或脱离激素。

9.雾化吸入利多卡因 国外学者发现,在行纤维支气管镜检查时做局麻的利多卡因,可使哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中出现嗜酸性粒细胞活性抑制物,为了验证利多卡因对重症哮喘患者有明显的抗嗜酸性粒细胞作用和是否可减少激素用量,相关研究人员做了试验,结果认为利多卡因雾化是治疗慢性哮喘的有效途径,能有效减少或终止糖皮质激素治疗,且无明显毒副作用。其机制可能是利多卡因刺激人体产生某些抑制物,抑制嗜酸性粒细胞氧化作用和多种细胞因子活性。

10.胸导管引流 国内朱鉴等报道,对200例严重激素依赖性哮喘患者行胸导管引流治疗,结果术后5-6年治愈36例,显效55例,总有效率超过45%,其机制是部分炎症介质随引流排除,削弱了气道高反应性,调剂了多种受体功能及机体免疫状态。但也有人认为这种做法并不可取。尚有争议。

中医治疗

乌梅丸汤剂、六味地黄丸加减、参蛤加味散等对激素依赖性激素治疗可能有一定疗效,但中医药也未能很好控制激素依赖性哮喘。


参考文献

《支气管哮喘:基础与临床》钟南山主编

《哮喘病学》李明华主编

刘安立等. 激素依赖性哮喘的激素节制疗法. 临床荟萃

王秀梅等. 激素依赖性哮喘的药物治疗进展. 中国综合临床

梁德余. 小剂量免疫抑制剂治疗激素依赖性哮喘40例疗效观察

中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南. 中华结核和呼吸杂志

崔红生等. 乌梅丸治疗激素依赖性哮喘的疗效机理及临床应用. 北京中医药大学学报

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