马尔堡出血热

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马尔堡出血热 (Marburg hemorrhagic fever,MHF) ,又称绿猴病(green monkey disease)、非洲出血热(Africa hemorrhagic fever)、马堡-埃博拉(Marburg)病毒病,是一种以急性发热伴有严重出血为主要表现的传染性疾病,经密切接触传播传染性强,病死率高。1967年秋,德国马尔堡、法兰克福和前南斯拉夫贝尔格莱德几家疫苗实验室的工作人员,因在实验中接触一批从乌干达运来的非洲绿猴后,同时爆发一种严重出血热。马尔堡疫苗研究所首次从上述患者的血液和组织细胞中分离出一种新病毒,因而命名为马尔堡病毒 (Marburg Virus),其所致的疾病称为马尔堡出血热。  

目录

传染源

感染病毒的非人灵长类动物和病人是主要传染源。通常先由被感染的非人灵长类动物(如绿猴) 将病毒传染给人,然后再由病人传染给其他健康人。马尔堡病毒的传染性极强,症状越重的患者传染性越强,潜伏期患者的传染性弱。人不是病毒自然循环中的一部分,只是偶然被感染。

本病毒在自然界中的储存宿主目前尚不清楚。  

传播途径

主要经密切接触传播,即接触病死动物和病人的尸体,以及感染动物和病人的血液、分泌物、排泄物、呕吐物等,经粘膜和破损的皮肤传播。在非洲疫区,因葬礼时接触病人尸体,曾多次发生本病暴发。通过密切接触也可以造成医院感染和实验室感染。此外,通过使用被污染的注射器等可造成医源性传播。有报道,病人在临床康复3月内,仍可在精液中检出马尔堡病毒,因此,存在性传播的可能性。通过含本病毒的气溶胶感染实验动物也有报道。  

人群易感性

人对马尔堡病毒普遍易感,高危人群为接触被感染的动物及病人尸体者,以及密切接触病人的亲属和医护人员。人在感染2周后可产生中和抗体,从而获得免疫力。1985~1987年在几个非洲国家的一般人群中进行病毒性出血热抗体检测发现,抗马尔堡病毒抗体的阳性率为0.39%。  

流行特征

至今,马尔堡出血热的自然流行局限于一些非洲国家,如刚果、安哥拉等,无明显的季节性。在1998年刚果发生马尔堡出血热流行前,本病多为散发,但在家庭、医院及社区内也可暴发。  

病原学

形态与结构

马尔堡病毒属于丝状病毒科 (Filoviridae)。在自然状态下,病毒呈多态性,有时呈分支或盘绕状,盘绕成“U”或“6”形状或环形。马尔堡病毒为RNA病毒,直径80 nm,长度700~1400 nm,表面有突起,有螺旋形包膜。包膜内有一个管状核心结构,为螺旋状核衣壳所围绕。  

分子生物学

病毒基因组为单股负链RNA,长约19kb,编码7种病毒蛋白,包括N蛋白 (nucleoprotein,NP)、病毒蛋白35 (VP35)、病毒蛋白30 (VP30)、病毒蛋白24 (VP24)、糖蛋白4 (gp4)、RNA依赖的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40)。  

生物学特性

病毒对热有中度抵抗力,56℃ 30分钟不能完全灭活,但60℃ 1小时感染性丧失。在室温及4℃存放35 天其感染性基本不变,-70℃可以长期保存。一定剂量的紫外线、γ射线脂溶剂、β-丙内酯、次氯酸、酚类等均可灭活。

本病毒可在多种细胞中培养,其中包括Vero细胞、Vero E6细胞和Hela细胞等。

目前只发现一种血清型。  

发病机制

马尔堡病毒进入人体后,首先侵犯树突状细胞巨噬细胞,尔后被带至区域淋巴结,在淋巴系统内播散,并通过血行感染肝、脾和其他组织。本病的发病机制主要包含以下两方面:1. 病毒感染宿主细胞导致细胞的直接损伤:其机制是:病毒和细胞表面凝集素结合,通过病毒蛋白的毒性作用导致细胞坏死

2. 病毒和机体免疫系统相互作用导致细胞的间接损伤:其机制是:1 病毒由入侵部位扩散至各系统,从而抑制机体固有免疫应答,包括树突状细胞和巨噬细胞对1型干扰素的应答;2 由于病毒感染,树突状细胞对T细胞的活化受到部分抑制,从而影响体液免疫反应; 3 在整个感染过程中产生大量淋巴细胞凋亡,导致免疫抑制; 4 受感染的巨噬细胞产生各种介质,并通过各种途径导致严重病变,如细胞表面表达组织因子引发播散性血管内凝血细胞因子趋化因子的释放导致血管功能失调、低血压和多脏器功能衰竭等。  

病理改变

横纹肌、肺和骨骼之外,几乎所有器官都可受损。其中肝、肾、淋巴组织的损害最为严重,脑、心、脾次之。肝、脾肿大,呈黑色。肝易破碎,切开时有多量血液流出,呈浅黄色。脾明显充血滤泡消失,髓质软,呈粥糊样,在红色脾髓中可见大量巨噬细胞。红髓坏死并伴淋巴组织破坏,脾小体内淋巴细胞明显减少。肝细胞变性和坏死,常见透明变性库普弗细胞 (枯否细胞) 肿胀凸出,充满细胞残渣和红细胞,窦状隙充满细胞碎屑。门静脉间隙内单核细胞蓄积,但在肝坏死达到高峰时,可见肝细胞再生现象。淋巴组织的单核细胞变形。除了局限的出血和小动脉内膜炎外,肺内损害较少。神经系统的病变主要散布在脑神经胶质的各种成分,包括星状细胞、小神经胶质细胞和少突胶质神经细胞等。神经胶质的损害有两种,一是增生性,表现为胶质结节玫瑰花状形成。二是变性,表现为核固缩核破裂。脑实质中可见多处出血。此外,还普遍存在脑水肿。  

流行病学资料

近期有疫区逗留史,与感染者或感染动物的接触史。  

临床表现

起病急、发热、肌肉酸痛头痛咳嗽胸痛呕吐腹痛腹泻,皮下和结膜出血点及其他部位出血表现,在躯干和肩部出现紫红色的斑丘疹少尿无尿谵妄昏迷等。  

实验室检查

1. 一般实验室检查:发病早期即可检测到蛋白尿转氨酶升高。血白细胞总数及淋巴细胞减少中性粒细胞增多,血小板显著减少。

2. 抗原检测:酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测血清中马尔堡病毒的N蛋白抗原 (敏感度为40 ng/ml),可用于早期诊断。

取皮肤组织活检,应用免疫组化法检测马尔堡病毒抗原。

3.血清学检测:应用间接免疫荧光试验 (IFA)、ELISA等检测抗马尔堡病毒IgM和IgG抗体。一般IgM抗体在发病后第7 天出现,持续2~3月,单份血清IgM抗体阳性即可诊断。检测急性期和恢复期双份血清IgG抗体,滴度增高4倍以上者也可诊断。

3.核酸检测[LD1] :逆转录PCR (reverse transcription RT-PCR) 和实时逆转录PCR (real time reverse transcription PCR) 检测血清中病毒RNA,可用于早期诊断。

4.病毒分离:接种病人的血液、咽分泌物或尿液等于Vero细胞,进行病毒分离和鉴定,阳性者可以诊断。但必须注意,马尔堡病毒分离只能在BSL4级实验室中进行。  

诊断标准

本病的诊断依据流行病学史、临床表现和实验室检查。确诊依靠抗原检测、病毒分离和病毒核酸检测等。对来自马尔堡出血热疫区或接触过新输入的非洲非人灵长类动物的人员,急骤起病,发热,有全身肌肉疼痛、头痛、乏力等全身中毒症状及出血症状,使用抗生素抗疟药物治疗效果不明显的患者,应高度怀疑为马尔堡出血热。如发现马尔堡病毒的N蛋白抗原阳性,病毒RNA阳性,以及从病人的标本中分离出病毒,即可诊断为马尔堡出血热。  

鉴别诊断

1. 其他病毒性出血热:1埃博拉出血热:与马尔堡出血热在传染源、传播途径、疫区分布等多方面极其相似,通常无融合性皮疹,可通过病原学和血清学检测相鉴别。2 肾综合征出血热:有鼠类接触史,临床上有明显的急性肾功能衰竭表现。可通过病原学和血清学检测相鉴别。3 新疆出血热:为自然疫源疾病,主要分布于有硬蜱活动的荒漠和牧场。发病有明显季节性,每年~5月为流行高峰,患者有蜱叮咬史。4 登革出血热:有伊蚊叮咬史,临床表现与马尔堡出血热相似,可通过病原学和血清学检测相鉴别。

2. 拉沙热:一般起病隐匿,主要症状为全身不适、发热、头痛、咽喉痛、咳嗽、恶心、呕吐、腹泻、肌痛及胸腹痛等;早期可见淋巴细胞减少,后期中性粒细胞增多;可通过病原学和血清学检测与马尔堡出血热鉴别。

2. 疟疾:典型症状为间歇性寒战高热,继之大汗后缓解,血涂片可找到寄生虫,应用抗疟药治疗有效。

3. 细菌感染血常规检查通常表现为白细胞升高,血培养可帮助诊断,抗生素治疗有效。

由于马尔堡出血热在发病早期症状无特异性,因此,应在发病早期进行抗原检测、病毒分离、核酸检测和血清学试验,以便尽快作出正确诊断。

绿猴病的并发症

约1/3的病人常在第8~17天,因心肌炎肾功能衰竭惊厥昏迷而死亡。幸存病人恢复期并发症睾丸炎、复发性肝炎、横贯性脊髓炎骨髓炎眼炎腮腺炎等。

绿猴病的预防和治疗方法

1.对来自疫区的旅客要进行身体健康的询问,对有高烧恶心呕吐腹泻头痛肌肉疼痛症状的病人应限制入境。禁止进口来自疫区的猴类动物,对其他动物也应实行检疫

2.一旦发现病例应立即报告,严密隔离,对密切接触者也应进行观察和隔离。对接触者和传染源的调查,找出在患者起病后3周内与其有密切接触的所有人,并对其进行密切监测。

3.医务人员在接触病人时要采取呼吸防护,病人的排泄物、痰、血和病人接触过的所有物品,高压消毒、焚化或煮沸消毒。实验室研究有很大的危险性,进行相关实验的试验室应达到P4级标准。饲养和解剖可疑猴时,也要同样采取严密的预防措施。

绿猴病的西医治疗

(一)治疗

尚无特效治疗药物,对其主要依靠早期发现、早期隔离、对症治疗以及积极的支持治疗。

支持治疗

应卧床休息,严格施行消毒措施,以避免传播。保持水、电解质和酸碱平衡

  对症和并发症治疗

包括退热镇静、氧疗、止血、保护重要脏器的功能等。有明显出血者应输新鲜血,以提供大量正常功能的血小板和凝血因子;血小板数明显减少者,应输血小板;对合并有弥散性血管内凝血者,可用肝素抗凝药物治疗。心功能不全者应用强心药物;肾性少尿者,可按急性肾功能衰竭处理:限制入液量,应用利尿剂,保持电解质和酸碱平衡,必要时采取透析疗法;肝功能受损者可给予保肝治疗。重症病人可酌情应用抗生素预防感染

抗病毒治疗

在病程的前6天内使用效果最好,例如利巴韦林静脉给药,首剂30 mg/kg,以后按每6小时15 mg/kg用药4天,再按每8小时8 mg/kg继续用药6天。

(二)预后

急性发热常持续2周,约1/3的病人常在第8~17天,因心肌炎肾功能衰竭惊厥昏迷而死亡。

绿猴病的护理

绿猴病具有较强的传染性死亡率可以达到25%到30%,而且目前尚没有疫苗和药物治疗。

从发现到现在,马尔堡病毒共暴发过7次。

1967年:德国和南斯拉夫。有7例死亡,以及6例继发性病例,无一例死亡。

1975年:南非,可能经由津巴布韦。有1例死亡,以及2例继发性病例,无一例死亡。

1980年:肯尼亚。有1例死亡,以及1例继发性病例,无一例死亡。

1987年:肯尼亚。有1例死亡,未发现进一步病例。

1998-2000年:刚果民主共和国。涉及154例,其中有128例死亡。

2004-2005年:安哥拉。累计总数为374例,其中有329例死亡。是迄今为止规模最大、病死率最高的一起暴发。

2007年:乌干达。有1例死亡,以及1例继发性病例,无一例死亡。  

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