抗疟药

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引起人类疟疾原虫有四种,即间日疟原虫、蛋形疟原虫(引起间日疟,都是48小时发作一次)、三日疟原虫(引起三日疟,72小时发作一次)及恶性疟原虫(引起恶性疟,每48小时发作一次或呈弛张热)。

疟原虫生活史可分为有性生殖无性生殖两个阶段,前者在雌性按蚊体内进行,后者在人体内进行。人体内的无性生殖又分原发性红细胞外期(以下简称原发性红外期)、继发性红细胞外期(以下简称继发性红外期)、红细胞内期(以下简称红内期)等阶段。各种抗疟药通过影响疟原虫生活史的不同发育阶段而发挥其抗疟效果。

(1)原发性红外期 受疟原虫感染的按蚊叮咬者,孢子体随其唾液注入人体血液,侵入实质细胞,进行裂殖,经6~12日成熟,形成大量裂殖子,逸出肝细胞并进入红细胞。此期发生在进入红细胞之前,并不发生临床症状,是疟疾的潜伏期。应用对此期有效的药物,如乙氨嘧啶等即有预防作用。

(2)继发性红外期 一部分孢子进入肝细胞后缓慢或暂不发育,称休眠体。休眠体经4~6个月后陆续增殖分裂,成为继发性红外期,是疟疾复发的根源。已知恶性疟原虫和三日疟原虫无此期,用氯喹奎宁等治疗后不再复发;间日疟原虫及蛋形疟原虫有此期,因此常出现复发。伯氨喹、扑疟隆等药能作用于此期,故将它们与氯喹配合应用,可以根治间日疟。

(3)红内期 进入红细胞的裂殖子发育成滋荞体,再变为裂殖体,最后裂殖体成熟释放出大量裂殖子而重新侵入其他红细胞,重复其裂殖增殖。大量裂殖子逸出红细胞时引起疟疾症状发作。能杀灭裂殖体的药物如氯喹、奎宁,可以控制疟疾症状。

红细胞内的裂殖增殖,经3~5代后,由于人体内情况对裂殖子增殖不利,于是部分红细胞内的裂殖子分化为雌雄配子体。当按蚊吸血时,它们即进入蚊体进行有性生殖,最后形成孢子体而引起传播与流行。由于配子体是疟疾流行、传播的根源,因此应用杀灭或抑制配子体的药物,如扑疟喹、伯氨喹、乙氨嘧啶等,可以防止疟疾传播。

近年来,中、南美洲及东南亚地区相继出现具有抗药性的疟原虫株,其中恶性疟原虫抗氯喹株的增多使问题更为严重。疟原虫对氯喹、乙胺嘧啶比较容易产生抗药性,其次是奎宁和伯喹。实验结果表明,耐乙胺嘧啶的疟原虫,其二氢叶酸还原酶大量增加或与乙胺嘧啶的结合力明显降低,使乙胺嘧啶对疟原虫的抑制作用明显减弱。为防止抗药性现象的产生,临床现提倡联合用药,即联用不同作用点的抗疟药,使疟原虫的不同代谢环节受到药物的干扰。例如联用乙胺嘧啶(或甲氧苄氨嘧啶)和磺胺类(或砜类如氨苯砜),前者抑制二氢叶酸还原酶,后者抑制二氢叶酸合成酶,两者合用,对疟原虫的叶酸代谢产生双重阻断作用,因而使其核酸合成受抑制,细胞核不能分裂繁殖。

抗疟药-1 疟疾

疟疾是世界上流行最广、发病率病死率最高的热带寄生虫传染病。WHO(世界卫生组织)的研究报告指出,全球近25亿人生活在疟区,临床病例数达3亿~5亿人,年死亡人数超过300万,其中一半为5岁以下儿童,其中非洲死亡人数占70%。由于厄尔尼诺现象的周期性发生,全球气候的明显变暖,疟疾正以难以想像的高速度蔓延。疟疾的流行给发展中国家带来了巨大的经济损失,防治疟疾成为这些国家消除贫困的主要内容。WHO把遏制疟疾列为21世纪前10年首要的医学问题,并决心每年增10亿美元防治疟疾。

抗疟药-2 青蒿素的研制

20世纪60年代越南战争期间,越南热带丛林疟疾的流行是中、越战士非战斗性减员严重。我国科技工作者经过艰苦努力,终于研制出了新型抗疟药青蒿素及其衍生物,,是世界抗疟药史上的又一个重要里程碑。我国研究人员采用国际通用标准对青蒿素栓青蒿琥酯蒿甲醚双氢青蒿素4个类新药6种制剂进行了严格系统的临床研究,时间长达10年久。研究证实,青蒿素类药可作为治疗凶险型疟疾的首选药,并证实青蒿素类药对恶性疟配子体有抑制或杀灭作用。目前该类药物已在几个个国家注册成功,产生了越来越大的社会效益和经济效益。另外,美国的一项研究表明青蒿素对肿瘤细胞有神奇的杀伤作用。

抗疟药-3 抗疟药的联合应用

目前尚无一种药物对疟原虫生活史的各个环节都有作用,临床一般采用联合用药。

表-1 抗疟药的临床应用

适用情况 选用药物

各型疟疾 急性发作 氯喹+伯喹

脑型恶性疟 奎宁+青蒿素

耐氯喹恶性疟 奎宁+青蒿素

病因性 预防用药 乙胺嘧啶

休止期 乙胺嘧啶+伯喹

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