阿司匹林

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阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药,诞生于1899年3月6日。

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目录

药品

基本信息

中文名称:阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药)

中文俗名:醋柳酸巴米尔、力爽、塞宁、东青等

英文名称:Aspirin

英文别名:Acenterine、Acetard、Acetophen、Acetylsalicylic Acid、Acidum Acetylsalicylicum、Adiro、Albyl、Aluprin、Asadrine、Aspirinetas、Bayaspirina、Bi-Prin、Codral Junior、Ecotri、Ecotrin、Elsprin、Empirin、Enteretas、Novosprin、Rhonal、Salitison、Salicylic Acid Acetate等

拉丁名称:Aspirin

化学普通命名法:乙酰水杨酸,acetylsalicylic acid

化学系统命名法:2-(乙酰氧基)苯甲酸

IUPAC命名法:2-ethanoylhydroxybenzoic acid

分子结构式为:C9H8O4

分子相对质量:180.16

药品历史

参看:阿司匹林,1853年
早在1853年夏尔,弗雷德里克.热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸,但没能引起人们的重视;1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成,并为他父亲治疗风湿关节炎,疗效极好;1899年由德莱塞介绍到临床,并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止,阿司匹林已应用百年,成为医药史上三大经典药物之一,至今它仍是世界上应用最广泛的解热镇痛和抗炎药,也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用,它能抑制血小板的释放反应,抑制血小板的聚集,这与TXA2生成的减少有关。 临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

阿司匹林于1898年上市,近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用,于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物聚乙烯醇醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化,使其高分子化,所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。

根据文献记载,都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯.霍夫曼,但这项发明中,起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔.艾兴格林。 阿图尔.艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年,费利克斯.霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期,对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下,狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实,于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯.霍夫曼一个人的头上,为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔.艾兴格林的嘴,还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后,大约在1949年前后,阿图尔.艾兴格林又提出这个问题,但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。 英国医学家、史学家瓦尔特.斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许,查阅了拜尔公司实验室的全部档案,终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出:在阿司匹林的发明中,阿图尔.艾兴格林功不可没。事实是在1897年,费利克斯.霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质,但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔.艾兴格林的指导下,并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。  

适用病症

本药临床可用于下列情况。

(1)镇痛、解热:可缓解轻度或中度的疼痛,如头痛牙痛神经痛肌肉痛月经痛,也用于感冒流感退热。本品仅能缓解症状,不能治疗引起疼痛、发热的病因,故需同时应用其他药物参因治疗。

(2)消炎抗风湿:阿司匹林为治疗风湿热的首选药物,用药后可解热、减轻炎症,使关节症状好转,血沉下降,但不能去除风湿的基本病理改变,也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎,一般都主张先用肾上腺皮质激素,在风湿症状控制之后、停用激素之前,加用本品治疗,以减少停用激素后引起的反跳现象。

(3)关节炎:除风湿性关节炎外, 本品也用于治疗类风湿性关节炎,可改善症状,为进一步治疗创造条件。此外,本品用于骨关节炎强直性脊椎炎幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛,也能缓解症状。

(4)抗血栓:本品对血小板聚集有抑制作用,阻止血栓形成, 临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞心房颤动、人工心脏瓣膜动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛

(5)皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病):患川崎病的患儿应用阿斯匹林,目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。  

用法用量

注意:应与食物同服或用水冲服,以减少对胃肠的刺激

成人常用量口服

①解热、镇痛,一次—0.6g,一日3次,必要时每4小时1次

②抗风湿,一日—5g(急性风湿热可用到7~8g),分 4次口服

③抑制血小板聚集,尚无明确用量,多数主张应用小剂量,如50—150mg,每24小时 1次

④治疗胆道蛔虫病,一次g,一日—3次,连用2-3日;阵发性绞疼停止 24小时后停用,然后进行驱虫治疗

小儿常用量口服

①解热、镇痛,每日按体表面积1.5g/平方米,分~6次口服,或每次按体重5-10mg/kg,或每次每岁mg,必要时4~6小时1次

②抗风湿,每日按体重80~100mg/kg,分—4次服,如1—2周未获疗效,可根据血药浓度调整用量。有些病例需增至每日mg/kg。

③小儿用于皮肤粘膜淋巴结综合征(川崎病),开始每日按体重80—100mg/kg,分—4次服,热退2-3天后改为每日mg/kg,分 2-4次服,连服2月或更久,血小板增多血液呈高凝状态期间,每日—10mg/kg,1次顿服。 

④预防血栓、动脉粥样硬化及心肌梗塞:0.3/次,一日1次;预防暂时性脑缺血,每次g,一日2次。

⑤治疗胆道蛔虫:每次g,一日-3次,连服2-3日。

⑥治疗X线照射或放疗引起的腹泻,每次服0.6-0.9g,一日4次。

⑦治足癣,先用温开水或1:5000高锰酸钾溶液洗涤,然后本品粉末撒布患处,一般2-4次可愈。水杨酸类早晨给药达峰时间长,半衰期长,晚间相反。合理给药应早晨用量略增加。晚间加服一次。

部分疾病患者的用法及最佳用量

①在预防瓣脑性心脏病发生全身性动脉栓塞方面,单独应用阿司匹林无效,但与双嘧达莫合用,可加强小剂量双嘧达莫的效果。

②避免和糖皮质激素合用;避免与香豆素抗凝药、降血糖氨甲蝶呤巴比妥类、苯胺类等合用。

③饭后服。美国胸科医师学会抗栓溶栓治疗学会(ACCP)的循证指南指出,使用阿司匹林预防心肌梗死脑卒中和血管性死亡,患者应根据病情,使用最佳剂量。

大量的临床试验显示,对大部分病人来说,包括慢性稳定性或不稳定心绞痛患者,阿司匹林75mg/日可有效降低发生急性心肌梗死和死亡的危险。这一剂量也可降低一过性脑缺血发作患者脑卒中和死亡的发生率。欧洲一项脑卒中预防研究显示,既往有一过性脑缺血发作和脑卒中病史的患者使用阿司匹林25mg,每日2次,即50mg/日可降低脑卒中或死亡的危险。临床实践证明,患者即使服用比表中剂量更高的阿司匹林,疗效不会进一步增加,但副作用的发生却大大增加。因此在治疗各种血栓性疾病中,患者应该使用最小的有效剂量,亦即长期应用50—160mg/日,以达到最大疗效,而毒副作用则减至最小,这才是患者服用阿司匹林的最佳剂量。  

不良反应

一般用于解热镇痛的剂量很少引起不良反应。但长期大量用药(如治疗风湿热)、尤其是当药物血浓度>200μg/ml时则较易出现副作用。血浓度愈高,副作用愈明显。较常见的有恶心呕吐上腹部不适或疼痛(由于本品对胃粘膜直接刺激引起)等胃肠道反应(发生率 3-9%)。较少见或很少见的有(发生率<3%);

(1)过敏反应:特异体质者服用此药后可引起皮疹、血管神经性水肿及哮喘等过敏反应,其发生率约为20%,多见于中年人或鼻炎鼻息肉患者。哮喘大多严重而持久,这是因为阿司匹林抑制了环氧化酶之后,堆积的花生四烯酸经另一途径生成了大量的过敏介质所造成的,可伴有荨麻疹或喉头水肿,用皮质激素有效,但常规抗过敏药肾上腺素的疗效不佳。这种现象的具体机制还不十分清楚。可能这些人对阿司匹林具有特异的药理反应。

(2)胃黏膜损伤:阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天,即见大便隐血试验阳性;长期服用本药者溃疡病发率高。笔者曾遇1例患者因高热口服阿司匹林0.6g/次,每日2次,3日后呕血500ml。除药物的酸性直接致胃黏膜损伤外,注射用药亦可发生。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层,破坏脂蛋白膜的保护作用,于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞,致毛细血管破损而出血。近来发现前列腺素对于维护胃黏膜具有一定的作用,而阿司匹林已证明能阻止前列腺素的合成,使胃黏膜上皮脱落增加并超过更新速度,加重溃疡的程度,使胃黏液减少。为此,应用阿司匹林时最好饭后服用或与抗酸药同服,溃疡病患者应慎用或不用。

(3)肝损害:阿司匹林所致的肝损害,在国内报道较少,有资料表明:当血清阿司匹林浓度下降后,转氨酶也恢复正常。药物引起肝损害可能与肝细胞中毒或过敏反应有关。

(4)出血、溶血、造血功能障碍:阿司匹林有扩张冠状动脉脑血管作用,未能抑制凝血酶原肝脏合成,能抑制环氧酶的活性和减少凝栓质A2的形成,阻止血小板聚集,使其不易放出凝血因子,具有一定的抗凝血作用。为此,有消化道出血或溃疡病者,在临床上有出血倾向或者近期有脑出血病史者不宜服用本药。孕妇服用阿司匹林,在早产儿中常出现脑损害如脑出血等,因此,孕妇在分娩前2~3个月应停用本品。阿司匹林可引起造血功能障碍。笔者曾见1例服用本品引起急性造血功能停滞患者,服用本品4h后全身发痒,7h后鼻衄牙龈出血不止,伴全身紫癜骨髓象示红细胞系明显受抑,经对症治疗,10天后骨髓象恢复正常。阿司匹林偶可引起溶血。

(5)肾损害:临床观察和动物实验证明,长期使用阿司匹林可发生间质性肾炎肾乳头坏死肾功能减退。长期大量服用本品可致氧化磷酸化解耦联,钾从肾小管细胞外逸,导致缺钾、尿中尿酸排出过高,较大损害是下段尿中可出现蛋白、细胞、管型等。

(6)神经精神症状:用抗风湿剂量时,在治疗开始的3~4天,有时出现所谓水杨酸反应,症状为头痛、眩晕耳鸣、视听力减退,用药量过大时,可出现精神错乱惊厥甚至昏迷等。  

禁用慎用

12岁以下儿童可能引起雷耶氏综合症,高尿酸血症,长期使用可引起肝损害。妊娠期妇女避免使用。饮酒者服用治疗量阿司匹林,会引起自发性前房出血,所以创伤性前房出血患者不宜用阿司匹林。剖腹产或流产患者禁用阿司匹林;阿司匹林使6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷的溶血性贫血患者的溶血恶化;新生儿、幼儿和老年人似对阿司匹林影响出血特别敏感。治疗剂量能使2岁以下儿童发生代谢性酸中毒、发热、过度换气及大脑症状。

(1)交叉过敏反应。对本品过敏时也可能对另一种水杨酸类药过敏。但是对本品过敏者不一定对非乙酰化的水杨酸类药过敏。

(2(本品易于通过胎盘动物试验在前 3个月应用本品可致畸胎,如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形,以及中枢神经系统内脏骨骼的发育不全。在人类也有报道应用本品后发生胎儿缺陷者。此外在妊娠后期3个月长期大量应用本品可使妊娠期延长,有增加过期产综合征产前出血的危险。在妊娠最后 2周应用,可增加胎儿出血或新生儿出血的危险。在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁,导致新生儿持续性肺动脉高压心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率(可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重过低)的报道,但是应用一般治疗剂量尚未发现上述副作用。

(3)本品可在乳汁中排泄哺乳期妇女口服 650mg,5-8小时后乳汁中药物浓度可达173—483μg/ml,故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。

(4)老年患者服用本品易出现毒性反应

(5)小儿患者,尤其是有发热及脱水者,易出现毒性反应。急性发热性疾病,尤其是流感及水痘患儿应用本品,可能与发生瑞氏综合征(Reye’s syndrome)有关,中国尚不多见。

下列情况应禁用

  1. 有出血症状的溃疡病或其他活动性出血时;②血友病血小板减少症
  2. 溃疡病或腐蚀性胃炎
  3. 葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷者(本品偶见引起溶血性贫血);
  4. 痛风(本品可影响其他排尿酸药的作用,小剂量时可能引起尿酸滞留);
  5. 肝功能减退时可加重肝脏毒性反应,加重出血倾向,肝功能不全肝硬变患者易出现肾脏不良反应;
  6. 心功能不全高血压,大量用药时可能引起心力衰竭或肺水肿
  7. 肾功能衰竭时可有加重肾脏毒性的危险。

注意事项

服药说明

  1. 扁桃体摘除或口腔手术后7日内应整片吞服,以免嚼碎后接触伤口,引起损伤
  2. 外科手术病人,应在术前 5天停用。以免引起凝血障碍
  3. 用于治疗关节炎时,剂量应逐渐增加,直到症状缓解,达有效血药浓度(其时可出现轻度毒性反应如耳鸣、头痛等,在小儿、老年人或耳聋患者中,这些症状不是可靠指标)后开始减量;但用量的调整不宜频繁,一般不超过每周一次,当然如出现了副作用还应迅速减量;水杨酸类药血药浓度达稳态一般需要7天
  4. 有脱水的患者(尤其是小儿)应减少剂量。长期大量用药时应定期检查红细胞压积、肝功能及血清水杨酸含量测定

与其他药物的相互作用

与其他非甾体抗炎镇痛药

与其他非甾体抗炎镇痛药同用时疗效并不加强,而胃肠道副作用(包括溃疡和出血)增加;此外,由于对血小板聚集的抑制作用加强,还可增加其他部位出血的危险。本品与对乙酰氨基酚长期大量同用有引起肾脏病变的可能。

与任何可引起低凝血酶原血症血小板减少血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用时,可有加重凝血障碍,引起出血的危险。

与抗凝药

与抗凝药(双香豆素肝素等)、溶栓药(链激酶尿激酶)同用,可增加出血的危险。

与尿碱化

尿碱化药(碳酸氢钠等)、抗酸药(长期大量应用)可增加本品自尿中排泄,使血药浓度下降。但当本品血药浓度已达稳定状态而停用碱性药物,又可使本品血药浓度升高到毒性水平。碳酸酐酶抑制药可使尿碱化,但可引起代谢性酸中毒,不仅能使血药浓度降低,而且使本品透入脑组织中的量增多,从而增加毒性反应。

与尿酸化药

尿酸化药可减低本品的排泄,使其血药浓度升高。本品血药浓度已达稳定状态的患者加用尿酸化药后可能导致本品血药浓度升高,毒性反应增加。

与糖皮质激素

糖皮质激素(简称激素)可增加水杨酸盐的排泄,同用时为了维持本品的血药浓度,必要时应增加本品的剂量。本品与激素长期同用,尤其是大量应用时,当激素减量或停药时可出现水杨酸反应(salicylism),甚至有增加胃肠溃疡和出血的危险。

胰岛素或口服降糖药

胰岛素或口服降糖药物的降糖效果可因与大量本品同用而加强、加速。

甲氨蝶呤

与甲氨蝶呤(MTX)同用时,可减少甲氨蝶呤与蛋白的结合,减少其从肾脏的排泄,使血浓度升高而毒性反应增加。

丙磺舒磺吡酮

丙磺舒或磺吡酮(sulfinpyrazone)的排尿酸作用,可因同时应用本品而降低;当水杨酸盐的血药浓度>50μg/ml时降低即明显,>100—150μg/ml时更甚。此外,丙磺舒可降低水杨酸盐自肾脏的清除率,从而使后者的血药浓度升高。它与其他非激素类消炎药或糖激素类合用,有加强对胃的刺激作用。激素有一些降低水杨酸浓度的作用,二者合用后如停用激素,则血中水杨酸浓度升高而中毒。它有加强甲氨蝶呤、磺胺丙戊酸的作用。它降低卡托普利的降压作用。用碳酸酐酶抑制剂治疗青光眼时,阿司匹林可促使发生代谢性酸中毒。乙醇可加强阿司匹林所致的出血时间延长胃出血。它不能与抗凝药物合用。  

药物药理

药物效力动力学

①镇痛作用:主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽组胺)的合成,属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性;

②消炎作用;确切的机制尚不清楚,可能由于本品作用于炎症组织,通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质(如组胺)的合成而起消炎作用,抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关;

③解热作用:可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张,皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用,此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关;

④抗风湿作用:本品抗风湿的机制,除解热、镇痛作用外,主要在于消炎作用;

⑤对血小板聚集的抑制作用:是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2(thromboxane A2TXA2)的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用为不可逆性。

药物代谢动力学

口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收,在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率,但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织,也能渗入关节腔脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低,但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65~90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。半衰期为15~20小钟; 水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH, 一次服小剂量时约为2~3小时; 大剂量时可达20小时以上, 反复用药时可达5~18小时 。一次口服阿司匹林0.65g后,在乳汁中的水杨酸盐半衰期为3.8~12.5小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐,然后在肝脏代谢代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物, 小部分氧化为龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后1~2 小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25~50μg/ml; 抗内湿、消炎时为150~300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加,在大剂量用药(如抗风湿)时可长达7天。 长期大剂量用药的患者,因药物主要代谢途经已经饱和,剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时,未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快,而且游离的水杨酸量增多,在酸性尿中则相反。  

药物毒理

阿司匹林为一复方解热镇痛药。其中阿司匹林和非那西丁均具有解热镇痛作用,能抑制下丘脑前列腺素的合成和释放,恢复体温调节中枢感受神经元的正常反应性而起退热镇痛作用;阿司匹林还通过抑制外周前列腺素等的合成起镇痛、抗炎和抗风湿作用,阿司匹林 还有抑制血小板聚集作用。咖啡因为中枢神经兴奋药,能兴奋大脑皮层,提高对外界的感应性,并有收缩脑血管,加强前两药缓解头痛的效果。急性毒性试验结果:大鼠经口LD50为1500mg/kg;小鼠经口LD50为1100mg/kg。  

阿司匹林服用十注意

阿司匹林用途广泛,但是很多人对它的毒副反应有尽不够了解,而常发生一些问题。这里介绍应用阿司四林的注意事项,以达到扬长避短的目的。

一、手术前一周应停用,避免凝血功能障碍,造成出血不止。

二、饮酒后不宜用,因为能加剧胃粘膜屏障损伤,从而导致胃出血。

三、潮解后不宜用,阿司匹林遇潮分解成水杨酸与醋酸,服后可造成不良反应。

四、凝血功能障碍者避免使用,如严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏者。

五、溃疡病人不宜使用。患有胃及十二指肠溃疡的病人服用阿司匹林可导致出血或穿孔

六、哮喘病人应避免使用,有部分哮喘患者可在服用阿司匹林后出现过敏反应,如荨麻疹、喉头水肿、哮喘大发作。

七、孕妇不宜服用。孕后三个月内服用可引起胎儿异常;定期服用,可致分娩延期,并有较大出血危险,在分娩前2-3周应禁用。

八、不宜长期大量服用,否则可引起中毒,出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳、鸣、听力和视力减退,严重者酸碱平衡失调、精神错乱、昏迷,甚至危及生命。

九、病毒感染伴有发热的儿童不宜使用,有报道,16岁以下的儿童、少年患流感、水痘或其它病毒性感染,再服用阿司匹林,出现严重的肝功能不全合并脑病症状,虽少见,却可致死。

十、不宜与某些药同用,与维生素B1同服,会增加胃肠道反应;与抗凝药双香豆素合用,易致出血;与降糖药D860同用,易致低血糖反应;与肾上腺皮质激素合用,易诱发溃疡;与甲氨蝶呤同用,可增强其毒性;与速尿同用,容易造成水杨酸中毒。  

相关事件

美国宣称“阿司匹林”可致命

退热净导致肝脏损伤,而阿司匹林和另一种叫做其他非甾体消炎药(NSAIDs)产品则有可能导致胃出血。虽然这些情况只会发生在一小部分人群身上,但一旦发生都是致命的。美国食品与药物管理局(FDA)再次发出郑重警告,在药物外包装的显著位置应标注相关提示,希望借此减少因此出现的不良药物反应。

 购买止痛片应遵医嘱

在美国,每年都有数千万人不通过医生而自己直接购买止痛片,大多数情况下,患者按照说明书服用止痛片不会产生危险。但让专家担忧的是,使用这些药品的患者根本没意识到自己已经属于滥用药物,而且没有意识到药物与其他物品混合时所可能产生的危险。

一个被广泛使用的例子是,此前研究证明,每年有16500例死亡与服用其他非甾体消炎药(NSAIDs)有关。60岁以上的人服用NSAIDs导致胃出血的可能性很高。

所以,FDA一直以来都要求在药物外包装的显著位置标注相关提示,以此提醒患者注意。  

阿司匹林的故事

同志们可能都吃过阿司匹林,可是它的故事可不是人人都了解的。

可以说阿司匹林是现在世界上最常用的,也是历史最悠久一种药。这之前它的历史已经经过传奇般的一个循环,从古代的止痛药到麻风病药,经历了拿破仑的海战,到二次大战间的欧洲,到现在的又一次新的各种预防性用途。它伴随了宇航员登月,且被记入吉尼斯世界纪录。西班牙哲学家加赛特(Jose O. Gasset)甚至把二十世纪称作阿司匹林的世纪。

阿司匹林的分子结构

阿司匹林的传奇的历史和人类文明几乎一样悠长。人类很早就发现了柳树类植物的提取物(天然水杨酸)的药用功能。古苏美尔人的泥板上就有用柳树叶子治疗关节炎的记载。古埃及的最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》(the Ebers papyrus, 1550 B.C.)记录了埃及人至少在公元前二千多年以前已经知道干的柳树叶子的止痛功效。古希腊医师希波克拉底在公元前5世纪记录了柳树皮的药效,这一知识被后来的盖伦(Galen)等古希腊和罗马名医反复引用。中国古人也很早就发现了柳树的药用价值。据《神农本草经》记载,柳之根、皮、枝、叶均可入药,有祛痰明目,清热解毒,利尿防风之效,外敷可治牙痛。

柳树在欧洲一直都被很好地用来做药物,直到中世纪木材业的大发展。因为需求的巨大,在很多地方的柳树无法继续被提供作为药用。但是学者们的研究仍然在进展。1763年,有个叫斯通的学者(the Reverend Edward Stone)向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧疗法,指出柳皮还能治疗疟疾。他认为,根据哲学教义,植物的药效应该和它们的生长环境有关;因为柳树通常是长在潮湿的土壤里,而发烧和阴冷潮湿有关。这还和中医的某些思想有点像.

又是战争让阿司匹林重新回到历史的聚光灯下。自从发现美洲以后,欧洲人就改用南美进口的奎宁做止痛退烧药。但是当拿破仑的法国海军败给英国海军之后,欧洲大陆的海外贸易被封锁。法国等欧洲大陆国家不得不重新用利用柳树等易得的止痛药。

在1828年,法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria终于成功地从柳树皮里分离提纯出了活性成分水杨苷(Salicin)。这个苦味的提取物的名称是从柳树的拉丁名Salix alba得来的。因为它的酸味,人们通常称它水杨酸(salicylic acid).后来这种德国化学家赫尔曼科尔贝(Herman Kolbe)成功实现了它的人工合成。但是水杨酸做为药物并不成功,它有一种极为难吃的味道,而且对胃的刺激很大,许多患者甚至认为用它的治疗比病症本身更难忍受。

1897年,德国拜耳公司的化学家费利克斯霍夫曼(Felix Hoffman)给水杨酸分子加了一个乙酰基,发明了乙酰水杨酸,也就是现在的阿司匹林。根据拜耳公司的官方历史,霍夫曼的研究动力来源于他的父亲服用水杨酸时候对药的强烈味道和副作用的抱怨。霍夫曼还有另一个著名的成就。他用同样的方法合成了乙酰吗啡。当时的医生刚刚开始注意到吗啡的成瘾性,霍夫曼的乙酰吗啡很快就被拜耳公司以非上瘾性吗啡投入市场。

关于乙酰水杨酸的发明归属后来有一些争议。1949年,霍夫曼在拜耳公司的上级艾兴格林(Arthur Eichengrün)声称给水杨酸加上乙酰基是他的主意,而他因为是犹太人而一直没有得到应有的承认。而事实上后来又发现乙酰水杨酸早几十年前就被合成出来了。法国化学家戈哈特(Charles Gerhardt)1853年就合成了不纯的乙酰水杨酸;德国化学家克劳特(Karl J. Kraut)之后制得了更纯的产品。但他们都没有发现它的医学价值。

乙酰水杨酸在拜耳公司合成出来后最初并没有引起当时的药物部门主任Heinrich Dreser的重视,几乎被打入冷宫。但是最终还是进行了动物和人体实验,这些实验的成功很快就使拜耳公司决定把它投入市场。这种药物被正式命名为阿司匹林(Aspirin)。A指乙酰基(Acetyl),spir来自水杨酸的另一种来源灌木绣线菊(spireae),in是当时药名的常用的结尾。

1899年,拜耳公司给约三万名医生发去了阿司匹林的宣传资料。很快,阿司匹林就成了世界上最畅销的药物。而拜耳公司也在世界各地包括美国设立了阿司匹林的生产厂家。但是拜耳公司的这个著名药物的命运即将在来临的世界大战中改变。

1914年,第一次世界大战爆发,战火很快席卷欧洲,亚洲和美洲。拜耳公司很快成了战争的受害者。1919年,它的海外的资产(包括专利和商标)作为赔偿被胜利的同盟国,英国,法国,美国等获得。拜耳公司估计1919年的销售总额只有战争爆发前1913年的三分。

战后在美国和加拿大,斯特林药业公司(Sterling Drug)以五百万美元的价格获得了拜耳公司的资产,包括拜耳的名称和著名商标的使用权。当阿司匹林的专利过期以后,市场上充斥了各厂家生产的乙酰水杨酸。虽然后来拜耳公司逐步获得了不含其他70多个国家的阿司匹林的商品名,但在美国这个世界最大的药物市场上,战后的几十年里它不得不以另一个名字来销售阿司匹林。直到1994年,拜耳公司才从斯特林药业公司的新主人SmithKlineBercham公司买回了阿司匹林的产权,价钱是十亿美元。拜耳公司为在美国赎回自己的名称和商标付出了天价。  

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非甾体抗炎药
分类 主要药物 临床特点
非选择性COX抑制药 阿司匹林 解热、镇痛、抗炎等作用;有胃肠道反应及出血反应(故也用来做冠心病等的二级预防
对乙酰氨基酚 有解热镇痛作用,抗炎作用极弱,胃肠道反应常见。小儿常用退热药,较安全
吲哚美辛 强效抗炎镇痛作用,不良反应发生率高
双氯芬酸 中等强抗炎镇痛作用,不良反应发生率轻
布洛芬 一线药,不良反应发生率低,小儿常用退热药
吡罗昔康 胃肠反应发生率20%,耳鸣皮疹
美洛昔康 与其他非选择性COX抑制剂相比,不良反应低
萘丁美酮 前体药,肝脏激活,不良反应少,解热作用显著
舒林酸 前体药,不良反应中等度
萘普生 有解热、镇痛、抗炎等作用,痛经也可,有研究认为缓解风湿性关节炎疼痛及晨僵有较好疗效
安乃近 不良反应较大,目前较少使用
选择性COX-2抑制药 塞来昔布 胃肠道反应显著降低,用于风湿、类风湿性关节炎痛经、术后止痛、牙痛等。
罗非昔布 胃肠道反应显著降低,但有研究证实该药有心血管不良反应。主要用于骨关节炎
尼美舒利 小儿使用安全性仍有争议,建议在医生指导下用药

 

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--120.210.177.164 2016年3月26日 (六) 19:18 (CST)

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