神经递质

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   神经递质(neurotransmitter),在化学突触传递中担当信使的特定化学物质。简称递质。随着神经生物学的发展,陆续在神经系统中发现了大量神经活性物质。  

目录

一、神经递质的生活周期

中枢神经系统(CNS)中,突触传递最重要的方式是神经化学传递。神经递质由突触前膜释放后立即与相应的突触后膜受体结合,产生突触去极化电位超极化电位,导致突触后神经兴奋性升高或降低。神经递质的作用可通过两个途径中止:一是再回收抑制,即通过突触前载体的作用将突触间隙中多余的神经递质回收至突触前神经元并贮存于囊泡;另一途径是酶解,如以多巴胺(DA)为例,它经由位于线粒体单胺氧化酶(MAO)和位于细胞质儿茶酚胺邻位甲基转移酶(COMT)的作用被代谢失活。  

二、神经递质的特征

神经递质必须符合以下标准:①、在神经元内合成。②、贮存在突触全神经元并在起极化时释放一定浓度(具有显著生理效应)的量。③、当作为药物应用时,外源分子类似内源性神经递质。④、神经元或突触间隙的机制是对神经递质的清除或失活。如不符合全部标准,称为“拟订的神经递质”。  

三、神经递质的分类

脑内神经递质分为四类,即生物原胺类、氨基酸类类、其它类。生物原胺类神经递质是最先发现的一类,包括:多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(A)、5-羟色胺(5-HT)也称(血清素)。氨基酸类神经递质包括:γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸谷氨酸组胺乙酰胆碱(Ach)。肽类神经递质分为:内源性阿片肽、P物质、神经加压素胆囊收缩素(CCK)、生成抑素血管加压素和缩宫素神经肽y。其它神经递质分为:核苷酸类、花生酸碱、阿南德酰胺、sigma受体(σ受体)。

重要的神经递质和调质有:①乙酰胆碱。最早被鉴定的递质。脊椎动物骨骼肌神经肌肉接头、某些低等动物如软体、环节和扁形动物等的运动肌接头等,都是以乙酰胆碱为兴奋性递质。脊椎动物副交感神经效应器之间的递质也是乙酰胆碱,但有的是兴奋性的(如在消化道),有的是抑制性的(如在心肌)。中国生理学家张锡钧和J.H.加德姆(1932)所开发的以蛙腹直肌标本定量测定乙酰胆碱的方法,对乙酰胆碱的研究起了重要作用,至今仍有应用价值。②儿茶酚胺。包括去甲肾上腺素(NAd)、肾上腺素(Ad)和多巴胺(DA)。交感神经节细胞与效应器之间的接头是以去甲肾上腺素为递质。③5-羟色胺(5-HT)。5-羟色胺神经元主要集中在脑桥中缝核群中,一般是抑制性的,但也有兴奋性的。中国一些学者的研究表明,在针刺镇痛中5-羟色胺起着重要作用。④氨基酸递质。被确定为递质的有谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)。谷氨酸是甲壳类神经肌肉接头的递质。γ氨基丁酸首先是在螯虾螯肢开肌与抑制性神经纤维所形成的接头处发现的递质。后来证明γ-氨基丁酸也是中枢的抑制递质。以甘氨酸为递质的突触主要分布在脊髓中,也是抑制性递质。⑤多肽类神经活性物质。近年来发现多种分子较小的肽具有神经活性,神经元中含有一些小肽,虽然还不能肯定它们是递质。如在消化道中存在的胰岛素胰高血糖素和胆囊收缩素等都被证明也含于中枢神经元中.

前文已述及突触传递是通过突触前膜释放化学递质来完成的(非突触性化学传递的情况也是如此)。一个化学物质被确认为神经递质,应符合以下条件:①在突触前神经元内具有全盛递质的前体物质和合成酶系,能够合成这一递质;②递质贮存于突触小泡以防止被胞浆内其它酶系所破坏,当兴奋冲动抵达神经末梢时,小泡内递质能释放入突触间隙;③递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体,发挥其生理作用,用电生理微电泳方法将递质离子施加到神经元或效应细胞旁,以模拟递质释放过程能引致相同的生理效应;④存在使这一递质失活的酶或其他环节(摄取回收);⑤用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断这一递质的突触传递作用。在神经系统内存在许多化学物质,但不一定都是神经递质,只有符合或基本上符合以上条件的化学物质才能认为它是神经递质。关于神经递质,首先是在外周迷走神经心脏抑制作用的环节上发现的。  

(一)外周神经递质

1.乙酰胆碱在蛙心灌注实验中观察到,刺激迷走神经时蛙心活动受到抑制,如将灌流液转移到另一蛙心制备中去,也可引致后一个蛙心的抑制。显然在迷走神经兴奋时,有化学物质释放出来,从而导致心脏活动的抑制。后来证明这一化学物质是乙酰胆碱,乙酰胆碱是迷走神经释放的递质。以后在许多其他器官中(例如胃肠、膀胱颌下腺等),刺激其副交感神经也可在灌注液中找到乙酰胆碱。由此认为,副交感神经节纤维都是释放乙酰胆碱作为递质的。释放乙酰胆碱作为递质的神经纤维,称为胆碱能纤维。

自主神经系统神经末梢的化学传递

人进行了上颈交感神经节的灌流,见到刺激节前纤维可以灌流液中获得乙酰胆碱,所以节前纤维的递质也是乙酰胆碱。现已明确躯体运动纤维也是胆碱能纤维。节前纤维和运动神经纤维所释放的乙酰胆碱的作用,与菸碱样作用(N样作用);而副交感神经节后纤维所释放的乙酰胆碱的作用,也毒蕈碱的药理作用相同,称为毒蕈碱样作用(M样作用)。

2.去甲肾上腺素交感神经节后纤维的递质比较复杂。本世纪初,有人见到肾上腺素对效应器的广泛作用与交感神经的作用极为相似,因此设想交感神经可能是通过末梢释放肾上腺素而对效应器起作用的。后来,在猫的实验中观察到,刺激支配尾巴的交感神经可以引致尾巴上毛的竖立和血管收缩,同时该动物的去神经支配的心脏活动加速;如果将自尾巴回流的静脉结扎,再刺激这一交感神经就只能引致尾巴上毛的竖立和血管收缩,却不能引致心脏活动的加速。由此设想,支配尾巴的交感神经末梢能释放一种化学物质,由静脉回流于心脏,这种物质在当时称为交感素。交感素比乙酰胆碱的性质稳定,当有大量释放时不易破坏,在一般情况下有可能经血液循环作用于较为远隔的效应器官。后来,在刺激支配其他器官的交感神经时,均证明静脉血中出现交感素。曾有人指出,交感素是去甲肾上腺素和肾上腺素的混合物,而主要是去甲肾上腺素。现已明确,在高等动物中由交感神经节后纤维释放的递质仅是去甲肾腺上素,而不含肾上腺素;因为在神经末梢只能合成去甲肾上腺素,而不能进一步合成肾上腺素,由于末梢中不含合成肾上腺素所必需的苯乙醇胺氮位甲基移位酶。释放去甲肾上腺素作为递质的神经纤维,称为肾上腺素能纤维。但是,不是所有的交感神经节后纤维都是肾上腺素能纤维,像支配汗腺的交感神经和骨骼肌的交感舒血管纤维却是胆碱能纤维。

3.嘌呤类和肽类递质自主神经的节后纤维除胆三能和肾上腺素能纤维外,还有第三类纤维。第三类纤维末梢释放的递质是嘌呤类和肽类化学物质。有人在实验中观察到,刺激这类神经时实验标本灌流液中可以找到三磷酸腺苷及其分解产物;而三磷酸腺苷对有肠肌的作用与这类神经的作用极相似,两者均可引致肠肌的舒张和肠肌细胞电位的超极化。因此认为这类神经末梢释放的递质是三磷酸腺苷,是一种腺嘌呤化合物。但也有人认为这类神经释放的递质是肽类化合物,因为免疫细胞化学的研究证实自主神经某些纤维末梢的大颗粒囊泡中含有血管活性肠肽,刺激迷走神经时能引致血管活性肠肽的释放。血管活性肠肽能使胃肠平滑肌舒张,胃的容受性舒张可能就是由于迷走神经节后纤维释放血管活性肠肽递质而实现的。第三类纤维是非胆碱能和非肾上腺素能纤维,主要存在于胃肠,其神经元细胞体位于壁内神经丛中;在胃肠上部它接受副交感神经节前纤维的支配。  

(二)中枢神经递质

1.乙酰胆碱 闰绍细胞(Renshaw cell)是脊髓前角内的一种神经元,它接受前角运动神经元轴突侧支的支配,它的活动转而反馈抑制前角运动神经元的活动。目前知道,前角运动神经元支配骨骼肌的接头处递质为乙酰胆碱,则其轴突侧支与闰绐细胞发生突触联系,也必定释放乙酰胆碱作为递质。用电生理微电泳法将乙酰胆碱作用于闰绍细胞,确能引致其放电;用N型受体阻断剂后,乙酰胆碱的兴奋作用即被阻断,说明这一突触联系的乙酰胆碱作用与神经肌接头处一样都是N样作用.

脊髓前角运动神经元与闰绍细胞的反馈联系

位于丘脑后部腹侧的特异感觉投射神经元是胆碱能神经元,它们和相应的皮层感觉区神经元形成的突触是以乙酰胆碱为递质的。例如,刺激视神经时,枕叶皮层17区等处的乙酰胆碱释放增多。

脑干网状结构上行激动系统(参见第三节)的各个环节似乎都存在乙酰胆碱递质。例如,脑干脑状结构内某些神经元对乙酰胆碱敏感;刺激中脑网状结构使脑电出现快波时,皮层的乙酰胆碱释放明明显增加;用组织化学法显示脑干网状结构的乙酰胆碱上行通路,发现其与脑干网状结构上行激动系统通路有相似之外。

尾核含有丰富的乙酰胆碱、胆碱乙酰移位酶和胆碱酯酶,尾核内有较多的神经元对乙酰胆碱敏感,壳核与苍白球内某些神经元也对乙酰胆碱敏感。由此看来,纹状体内存在乙酰胆碱递质系统。

此外,边缘系统的梨状区、杏仁核海马内某些神经元对乙酰胆碱也起兴奋反应,这种反应能被阿托品阻断,说明这些部位也可能存在乙酰胆碱递质系统。

综上所述,乙酰胆碱肯定是中枢的递质,而且分布比较广泛。

2.单胺类单胺类递质是指多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺。由于动物实验中采用了荧光组织化学方法,目前对中枢内单胺类递质系统了解得比较清楚。

图10-8 单胺类递质的通径

多巴胺递质系统主要包括三部位:黑质-纹状体部分、中脑边缘系统部分和结节、漏斗部分。黑质-纹状体部分的多巴胺能神经元位于中脑黑质,其神经纤维投射到纹状体。脑内的多巴胺主要由黑质制造,沿黑质-纹状体投射系统分布,在纹状体贮存(其中以尾核含量最多)。破坏黑质或切断黑质-纹状体束,纹状体中多巴胺的含量即降低。用电生理微电泳法将多巴胺作用于纹状体神经元,主要起抑制反应。中脑位于边缘部分的多巴胺能神经元位于中脑脚间核头端的背侧部位,其神经纤维投射到边缘前脑。结节-漏斗部分的多巴胺能神经元位于下丘脑弓状核,其神经纤维投射到正中隆起

去甲肾上腺素系统比较集中,极大多数的去甲肾上腺素能神经元位于低位脑干,尤其是中脑网状结构、脑桥的蓝斑以及延髓网状结构的腹外侧部分。按其纤维投射途径的不同,可分为三部分:上行部分、下行部分和支配低位脑干部分。上行部分的纤维投射到大脑皮层,边缘前脑和下丘脑。下行部分的纤维下达脊髓背角的胶质区、侧角和前角。支配低位脑干部分的纤维,分布在低位脑干内部。

5-羟色胺递质系统也比较集中,其神经元主要位于低位脑干近中线区的中缝核内。按其纤维投射途径的不同,也可分为三部分:上行部分、下行部分和支配低位脑干部分。上行部分的神经元位于中缝核上部,其神经纤维投射到纹状体、丘脑、下丘脑、边缘前脑和大脑皮层。脑内5-羟色胺主要来自中缝核上部,破坏中缝核上部可使脑内5-羟色胺含量明显降低。下行部分的神经元位于中缝核下部,其神经纤维下达脊髓背角的胶质区、侧角和前角。支配低位脑干部分的纤维,分布在低位脑干内部。

3.氨基酸类 现快明确存在氨基酸类递质,例如谷氨酸、门冬氨酸、甘氨酸和γ-氨基丁酸。

脑脊髓内谷氨酸含量很多,分布很广,但相对来看,大脑半球和脊髓背侧部分含量较高。用电生物微电泳法将谷氨酸作用于皮层神经元和脊髓运动神经地,可引致突触后膜出现类似兴奋性突触后电位的反应,并可导致神经元放电。由此设想,谷氨酸可能是感觉传入神经纤维粗纤维类)和大脑皮层内的兴奋型递质。

用电生理微电泳法将甘氨酸作用于脊髓运动神经元,可引致突触后膜出现类似抑制性突触后电位的反应。闰绍细胞轴突末梢释放的递质就是甘氨酸,它对运动神经元起抑制作用。

γ-氨基丁酸在大脑皮层的浅层和小脑皮层的浦肯野细胞层含量较高。用电生理微电泳法将γ-氨基丁酸作用于大脑皮层神经元和前庭外侧核神经元(直接受小脑皮层浦肯野细胞支配),可引致突触后膜超极化。由此设想,γ-氨基丁酸可能是大脑皮层部分神经元和小脑皮层浦肯野细胞的抑制性递质。此外,纹状体-黑质的纤维,也是释放γ-氨基西酸递质的。

上述的抑制是突触后膜发生超极化而发生的,因此是突触后抑制。所以甘氨酸和γ-氨基丁酸均是突触后抑制的递质。已知,γ-氨基丁酸也是突触前抑制的递质;当γ-氨基丁酸作用于轴突末梢时可引致末梢支极化,使末梢在冲动抵达时递质释放量减少,从而产生抑制效应(参见第二节)。γ-氨基丁酸对细胞体膜产生超极化,而对末梢轴突膜却产生去极化,其机制尚不完全清楚。有人认为,γ-氨基丁酸的作用是使膜对CI-的通透性增升高;在细胞体膜对CI-的通透性升高时,由于细胞外CI-浓度比细胞内CI-浓度高,CI-由细胞外进入细胞内,因此产生超极化;在末梢轴突膜对CI-通透性升高时,由于轴浆内CI-浓度比轴突外CI-高,CI-由轴突内流向轴突外,因此产生去极化。所以γ-氨基丁酸的作用是使CI-通透性升高,造成超极化还是去极化,取决于细胞内外CI-的浓度差。

4.肽类早已知道神经元能分泌肽类化学物质,例如视上核室旁核神经元分泌升压素(九肽)和催产素(九肽);下丘脑内其他肽能神经元能分泌多种调节腺垂体活动的多肽,如促甲状腺释放激素(TRH,三肽)、促性腺素释放激素(GnRH,十肽)、生长抑素(GHRIH,十四肽)等。由于这些肽类物质在分泌后,要通过血液循环才能作用于效应细胞,因此称为神经激素。但现已知,这些肽类物质可能还是神经递质。例如,室旁核有向脑干和脊髓投射的纤维,具有调节交感和副交感神经活动的作用(其递质为催产素),并能抑制痛觉(其递质为升压素)。在下丘脑以外脑区存在TRH和相应的受体,TRH能直接影响神经元的放电活动,提示TRH可能是神经递质。

脑内具有吗啡样活性的多肽,称为阿片样肽。阿片样肽包括β-内啡肽脑啡肽强啡肽三类。脑啡肽是五肽化合物,有甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)和亮氨酸脑啡肽(L-ENK)两种。脑啡肽与阿片受体常相伴而存在,微电泳啡肽可命名大脑皮层、纹状体和中脑导水管周围灰质神经元的放电受到抑制。脑啡肽在脊髓背角胶质区浓度很高,它可能是调节痛觉纤维传入活动的神经递质。

脑内还有胃肠肽存在,例如胆囊收缩素(CCK)、促胰液素、胃泌素、胃动素、血管活性肠肽、胰高血糖素等。CCK有抑制摄食行为的作用。许多胆碱能神经元中含有血管活性肠肽,它可能具有加强乙酰胆碱作用的功能。此外,脑内还有其他肽类物质,例如P物质、神经降压素、血管紧张素Ⅱ等。P物质是十一肽,它可能是第一级感觉神经元(属于细纤维类)释放的兴奋性递质,与痛觉传入活动有关。神经降压素在边缘系统中存在。血管紧张素Ⅱ的主要作用可能在于调节单受类纤维的递质释放。

5.其他可能的递质近来年研究指出,一氧化氮具有许多神经递质的特征。某些神经元含有一氧化氮合成酶,该酶能使精氨酸生成一氧化氮。生成的一氧化氮从一个神经元弥散到另一神经元中,而后作用于鸟苷酸环化酶并提高其活力,从而发挥出生理作用。因此,一氧化氮是一个神经元间信息沟通的传递物质,但与一般递质有区别:①它不贮存于突触小泡中;②它的释放不依赖于出胞作用,而是通过弥散;③它不作用于靶细胞膜上的受体蛋白,而是作用于鸟苷酸环化酶。一氧化氮与突触活动的可塑性可能有关,因为用一氧化氮合成酶抑制剂后,海马的第时程增强效应被完全阻断(参见第六节中“学习和记忆的机制”)。此外,组织胺也可能是脑内的神经递质。  

四、递质与调质的概念

递质是指神经末梢释放的特殊化学物质,它能作用于支配的神经元或效应细胞膜上的受体,从而完成信息传递功能。调质是指神经元产生的另一类化学物质,它能调节信息传递的效率,增强或削弱递质的效应。但是也有人把递质概念规定得非常严格,认为只有作用于膜受体后导致离子通道开放从而产生兴奋或抑制的化学物质才能称为递质;其他一些作用于膜受体后通过第二信使转而改变膜的兴奋性或其它递质释放的化学物质,均应称为调质。根据后一种观点,递质为数不多,氨基酸类物质是递质,神经肌接头部位释放的乙酰胆碱也是递质,而肽类物质一般均属于调质。但是一般来说,递质与调质无明确划分的界限,调质是从递质中派生出来的概念,不少情况下递质包含调质;前文就没有把两者严格区分开来,统称为递质。  

五、递质的共存

长期来认为,一个神经元内只存在一种递质,其全部神经末梢均释放同一种递质。这一原则称为戴尔原则(Dale’s principle)。近来来,通过免疫组织化学方法观察到,一个神经元内可存在两种或两种以上递质(包括调质),因此认为戴尔原则并不正确。但是戴尔的原先观点认为,一个神经元的全部神经末梢均释放相同的递质;他并没有限定一个神经元只能含一种递质。因此,戴尔的观点还是对的,而戴尔原则则是需要修改的。

在无脊椎动物的神经元中,观察到多巴胺和5-羟色胺递质可以共存。在高等动物的交感神经节神经节发育过程中,去甲肾上腺素和乙酰胆碱可以共存。此外,在大鼠延髓的神经元中观察到5-羟色胺和P物质共存;在上颈交感神经节中神经元中观察到去甲肾上腺素和脑啡肽共存。有人认为肽类递质可能都是与其他递质共存的。递质共存的生理意义,目前尚未清楚了解;可能两种递质在同时释放后起着不同的生理作用,有利于发挥突触传递作用。  

六、递质的合成、释放和失活

1.递质的合成

乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶(胆碱乙酰化酶)的催化作用下合成的。由于该酶存在于胞浆中,因此乙酰胆碱在胞浆中合成,合成后由小泡摄取并贮存起来。去甲肾上腺素的合成以酪氨酸为原料,首先在酪氨酸羟化酶的催化作用下合成多巴,再在多巴脱羧酶(氨基酸脱竣酶)作用下合成多巴胺(儿茶酚乙胺),这二步是在胞浆中进行的;然后多巴胺被摄取入小泡,在小泡中由多巴胺β羟化酶催化进一步合成去甲肾上腺素,并贮存于小泡内。多巴胺的合成与去甲肾上腺素揆民前二步是完全一样的,只是在多巴胺进入小泡后不再合成去甲肾上腺素而已,因为贮存多巴胺的小铴内不含多巴胺β羟化酶。5-羟色胺的合成以色氨酸为原料,首先在色氨酸羟化酶作用下合成5-羟色氨酸,再在5-羟色胺酸脱竣酶(氨基酸脱竣酶)作用下将5-羟色氨酸合成5-羟色胺,这二步是在胞浆中进行的;然后5-羟色胺被摄取入小泡,并贮存于小泡内。γ-氨基丁酸是谷氨酸在谷氨酸脱羧催化作用下合成的。肽类递质的全盛与其他肽类激素的合成完全一样,它是由基因调控的,并在核糖体上通过翻译而合成的。  

2.递质的释放

神经冲动抵达末梢时,末梢产生动作电位和离子转移Ca2+由膜外进入膜内,使一定数量的小泡与突触前膜紧贴融合起来,然后小泡与突触前膜粘合处出现破裂口,小泡内递质和其他内容物就释放到突触间隙内。突触前膜释放递质的过程,称为出胞(exocytosis)或胞裂外排。在这一过程中,Ca2+的转移很重要。如果减少细胞外Ca2+浓度,则递质释放就受到抑制;而增加细胞外Ca2+的浓度则递质释放增加。这一事实说明,Ca2+由膜外进入膜内的数量多少,直接关系到递质的释放量;Ca2+是小泡膜与突触前膜紧贴融合的必要因素。一般认为,Ca2+可能有两方面的作用:①降低轴浆的粘度,有利于小泡的移动;②消除突触前膜内的负电位,便于小泡与突触前膜接触而发生融合。小泡破裂把递质和其他内容物释放到突触间隙时,其外壳仍可留在突触前膜内(也可与突触前膜融合,成为突触前膜的组成部分),以后仍旧可以重新恢复原样,继续合成并贮存递质。

突触处递质释放过程  

3.递质的失活

进入突触间隙的乙酰胆碱作用于突触后膜发挥生理作用后,就被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸,这样乙酰胆碱就被破坏而推动了作用,这一过程称为失活。去甲肾上腺素进入突触间隙并发挥生理作用后,一部分被血液循环带走,再在肝中被破坏失活;另一部分在效应细胞内由儿茶酚胺内由儿茶酚胺位甲基移位酶和单胺氧化酶的作用而被破坏失活;但大部分是由突触前膜将去甲肾上腺素再摄取,回收到突触前膜处的轴浆内并重新加以利用。多巴胺的失活与去甲肾上腺素的失活相似,它也是由儿茶酚胺氧位甲基移位酶和单胺氧化酶的作用而被破坏失活。突触前膜敢能再摄取多巴胺加以重新利用。5-羟色胺的失活也与去甲肾上腺素的失活相似,单胺氧化酶等能使5-羟色胺降解破坏,突触前膜也能再摄取5-羟色胺加以重新利用。氨基酸递质在发挥作用后,能被神经元和神经胶质再摄取而失活。肽类递质的失活是依靠酶促降解,例如通过氨基肽酶、羧基肽酶和一些内肽酶的降解而失活。  

七、受体学说

1.胆碱能受体

上世纪末发现阿托品能阻断副交感神经节后纤维对效应器的作用,当时认为效应器具具有一种接受物质,阿托品与接受物质结合后就阻断了副交感神经的作用。研究证实了这一设想,例如刺激支配颌下腺的副交感神经则唾液分泌量增加,如果先用阿托品后再刺激神经则唾液分泌量不再增加,而此时末梢乙酰胆碱的释放量并不见减少。这说明阿托品不影响神经末梢递质的释放过程,而是直接作用于效应器上。效应器上的接受物质后来就称为受体。

递质的受体一般是指突触后膜或效应器细胞膜上的某些特殊部分,神经递质必须通过与受体相结合才能发挥作用。受体的本质和发挥作用和机制已在第二章详述。如果受体事先被药物结合,则递质就很难再与受体相结合,于是递质就不能发挥作用。这种能与受体相结合,从而占据受体或改变受体的空间结构形式,使递质不以发挥作用的药物称为受体阻断剂。

受体阻断剂 的不断发现,对递质与受体的作用关系有了更多的了解。前文述及乙酰胆碱有两种作用,实际上是由于存在两种不同的乙酰胆碱能受体而形成的。一种受体广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应细胞上,当乙酰胆碱与这类受体结合后就产生一系列副交感神经末梢兴奋的效应,包括心脏活动的抑制、支气管平滑肌的收缩、胃肠平滑肌的收缩、膀胱逼尿肌的收缩、虹膜环形肌的收缩、消化腺分泌的增加等。这类受体也能与毒蕈碱相结合,产生相似的效应。因此这类受体称为毒蕈碱受体(M型受体,muscarinic receptor),而乙酰胆碱与之结合所产生的效应称为毒蕈碱样作用(M样作用)。阿托品是M型受体阻断剂,它仅能和M型受体结合,从而阻断乙酰胆碱的M样作用。

另一种胆碱能受体存在于交感和副交感神经节神经元的突触后膜和神经肌接头的终板膜上,当乙酰胆碱与这类受体结合后就产生兴奋性突触后电位和终板电位,导致节神经元和骨骼肌的兴奋。这类受体也能与菸碱相结合,产生相似的效应。因此这类受体也称为菸碱型受体(N型受体,nicotinic receptor),而乙酰胆碱与之结合所产生的效应称为菸碱样作用(N样作用)。

通过采用不同受体阻断剂的研究,现已证明M型和N型受体均可进一步分出向种亚型。M型受体至少已分出M1、M2和M3三种亚型。M1受体主要分布在神经组织中;M2受体主要分布在心脏,在神经和平滑肌上也有少量分布;M3受体主要分布在外分泌腺上,神经和平滑肌也有少量分布。N型受体可分出N1和N2两种亚型。神经节神经元突触后膜上的受体为N1受体,终板膜上的受体为N2受体。简箭毒能阻断N1和N2受体的功能,六烃季铵主要阻断N1受体的功能,十烃季铵主要阻断N2受体的功能,从而阻断乙酰胆碱的N样作用。

支配汁腺的交感神经和骨骼肌的交感舒血管纤维,其递质也是乙酰胆碱;由于阿托品能阻断其作用,所以属于M型受体。  

2.肾上腺素能受体

多数的交感神经节后纤维释放的递质是去甲肾上腺素,其对效应器的作用既有兴奋性的,也有抑制性的。效应不同的机制是由于效应器细胞上的受体不同。能与儿茶酚胺(包括去甲肾上腺素、肾上腺素等)结合的受体有两类,一类为α型肾上腺素能受体(简称α受体),另一类为β型肾上腺素能受体(简称β受体)。儿茶酚胺与α受体结合的产生的平滑肌效应主要是兴奋性的,包括血管收缩、子宫收缩、虹膜辐射状肌收缩等;但也有抑制性的,如小肠舒张。儿茶酚胺与β受体结合后产生的平滑肌效应是抑制性的,包括血管舒张子宫舒张、小肠舒张、支气管舒张等;但产生的心肌效应却是兴奋性的。有的效应器仅有α受体,有的仅有β受体,有的α和β受体均有(表10-3)。目前知道,心肌细胞上除有β受体外,也有α受体,但受体的作用较明显。例如,心肌α受体兴奋可引致收缩力加强,但其作用比β受体兴奋的作用要弱;而且心肌β受体兴奋可引致心率加快,而α受体却不能加快心率。

表10-3 肾上腺素能受体的分布及效应

效应器 受体 效应

虹膜辐射状肌 α1 收缩(扩瞳)

睫状体肌 β2 舒张

窦房结 β1 心率加快

房室传导系统 β1 传导加快

心肌 α1,β1 收缩加强

血管

冠状血管 α1 收缩

β2(主要)舒张

皮肤粘膜血管 α1 收缩

骨骼肌血管 α 收缩

β2(主要)舒张

脑血管 α1 收缩

腹腔内脏血管 α1(主要)收缩

β2 舒张

唾液腺血管 α1 收缩

支气管

支气管平滑肌 β2 舒张

胃肠

胃平滑肌 β2 舒张

小肠平滑肌 α2 舒张(可能是胆碱能纤维的突触前受体,调制乙酰胆碱的释放)

β2 舒张

括约肌 α1 收缩

膀胱

逼尿肌 β2 舒张

三角区和括约肌 α1 收缩

子宫

子宫平滑肌 α1 收缩(有孕子宫)

β2 舒张(无孕子宫)

皮肤

竖毛肌 α1 收缩

糖酵解代谢 β2 增加

脂肪分解代谢 β1 增加

α和β受体不仅对交感神经末梢释放递质起反庆,也对血液中存在的儿茶酚胺(由肾上腺髓质分泌或注射的药物)起反应。去甲肾上腺素对α受体的作用强,对β受体的作用较弱;肾上腺素对α和β受体的作用都强;异丙肾上腺素主要对β受体有强烈作用。如在动物实验中观察血压的变化,见到注射去甲肾上腺素后血压上升,这是由于α受体被激活引致广泛血管收缩而形成的;如注射异丙肾上腺素,则见到血压下降,这是由于β受体被激海参引致广泛血管舒张而形成的;如注射肾上腺素,则血压先升高后下降,这是由于α和β受体均被激活,引致广泛血管先收缩后舒张而形成的。如果,进一步采用不同的受体阻断剂进行实验,见到α受体阻断剂酚妥拉明可以消除去甲肾上腺素和肾上腺素的升压效应,但不影响肾上腺素和异丙肾上腺素的降压效应;而β受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)可以消除肾上腺素和异丙肾上腺素的降压效应,但不影响去甲肾上腺素和肾上腺素的升压效应。由此说明,确实存在两种不贩肾上腺素能受体,即α受体和β受体,两者能分别被特异的受体阻断剂所阻断。

β受体阻断剂已应用于临床。例如,心绞痛患者应用普萘洛尔可以降低心肌的代谢和活动,得到治疗的效果。但普萘洛尔阻断β受体的作用很广泛,应用后可同时此致支气管痉挛,对伴有呼吸系统疾病的患者有危险性。研究发现,有些β受体阻断剂主要阻断心肌的β受体,而对支气管平滑肌的β受体阻断作用很小,例如阿替洛尔(atenilol)、心得宁(practolol);有些受体阻断剂对心肌的β受体阻断作用极小,而对支气管平滑肌的β受体阻断作用却很强,例如心得乐(butoxamine)。由此认为,β受体可分别分为β1和β2两个亚型,其分布及效应见表10-3。在伴有呼吸系统疾病的患者,应采用阿替洛尔,以免发生支气管痉挛。  

3.突触前受体

研究指出,受体不仅存在于突触后膜,而且存在于突触前膜,突触前膜的受体称为突触前受体(presynaptic receptor)。突触前受体的作用,在地调节神经末梢的递质释放。例如,肾上腺素能纤维末梢的突触前膜上存在α受体,当末梢释放的去甲肾上腺素在突触前膜处超过一定量时,即能与突触前α受体结合,从而反馈抑制末梢全盛和释放去甲肾上腺素,起到调节末梢递质释放能量的作用。在应用α受体阻断剂后,这种反馈抑制环节被阻断;这时刺激肾上腺素能纤维,末梢内合成和释放去甲肾上腺素增加。这种情况在支配心肌的肾上腺素能纤维上也存在,虽然心肌的受体为β受体,而突触前膜上的受体为α受体。由于突触前受体是感受神经末梢自身释放的递质的,因此又称为自身受体(autoreceptor)。

突触前膜的α受体不同于后膜的α受体,前者为α2型,后者为α1型。α受体区分为α1和α2两个亚型,是根据不同受体阻断剂的选择性作用来确定的。如哌唑嗪(prazosin)可选择性阻断α1受体,而育亨宾(yohimbine)可选择性阻断α2受体;酚妥拉明对α1和α2受体均有阻断作用,但对α1受体的作用比对α2受体的作用大3-5倍。必须指出,α2受体也可存在于突触后膜上,例如大脑皮层、子宫、腮腺等处突触后膜可能有α2受体。此外,突触前受体除α2型外,也可有其他类型。  

4.中枢内递质的受体

中枢递质种类复杂,因此相应的受体也多,除胆碱能N型和M型受体、肾上腺素能α和β受体外,还有多巴胺受体、5-羟色胺受体、兴奋性氨基酸受体、γ-氨基丁酸受体、甘氨酸受体,阿片受体(opiate receptor)等。多巴胺受体可分为D1、D2等受体亚型,5-羟色胺受体可分为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4等受体亚型,兴奋性氨基酸受体可分为N-甲基-D-天冬氨酸型(NMDA)。使君子氨酸型(QA)和海人藻酸型(KA)等,γ-氨基丁酸受体可分为GABAA、GABAB等受体亚型,阿片受体可分为μ、δ、κ等受体亚型。这些受体也有相应的受体阻断剂,例如派迷清(pimozide)能阻断多巴胺受体,肉桂硫胺(cinanserin)能阻断5-羟色胺受体,荷包牡丹硷(bicuculine)能阻断GABAA受体,钠洛酪(naloxone)能阻断阿片μ受体等。

中枢神经递质是在中枢神经系统内将信息由一个神经元传到另一个神经元的介导物质,绝大部分是在神经元胞体内合成、储存在突触小泡内,并运送至突触。

当神经冲动传到突触时,突触小泡释放神经递质发挥信息传递作用。

1 经典神经递质

经典神经递质是人们长期研究的一些小分子化合物,目前已经明确的有乙酰胆碱(Ach);单胺类、包括肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT);氨基酸类、包括谷氨酸、天冬氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸等。这些神经递质通过传递各种信息而实现调节机体生理功能的作用。如Ach,在中枢神经系统中,末梢释放Ach的神经元(称胆碱能神经元)广泛分布在脑干及前脑,故发挥作用较广。Ach主要参于机体心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉和运动的调节。近年来研究发现Ach对学习和记忆也有调节作用,某些神经疾病和老年健忘症等都与脑内Ach的含量有关。去甲肾上腺能神经元主要分布在脑桥和延髓的一些核群里,NE参与多种生理功能的调节,主要是对心、血管活动、体温、情绪活动的调节,也与维持大脑皮质的觉醒状态有关。脑内的氨基酸中以谷氨酸和GABA含量最高。谷氨酸对大脑皮质细胞有普遍而强烈的兴奋作用,GABA在脑内是一种抑制性递质,癫痫病人与皮质中GABA含量降低有关。

2 神经肽

近年来在中枢神经系统内发现不少具有生命活性的大分子物质,它们是由一些氨基酸组成的多肽类,被称为神经肽。由于神经肽也参与中枢神经系统内的突触传递,所以也被认为是中枢神经递质。目前发现的神经肽种类很多,可分为垂体肽、下丘脑释放激素、脑肠肽、内阿片肽、速激肽及其它肽等几大类。不同的神经肽通过信息传递调节机体各种生理活动。如最早发现的P物质,是初级感觉神经元末梢释放的兴奋递质,与痛觉有关,有强烈的抗吗啡作用。P物质还与纹状体-黑质系统中DA神经元活动有关。内阿片肽是近些年来发现的多肽,包括内啡呔类、脑啡呔类和强啡呔类,在脑内呈不均匀的分布。作用极为广泛,包括对神经、呼吸、循环、消化、泌尿、生殖内分泌、感觉、运动、免疫等功能的调节,特别对痛觉作用极为突出。甘丙肽也是近几年发现的存在于外周和中枢神经系统中的生物活性肽。具有调节胃肠、泌尿生殖系统平滑肌收缩、抑制胰岛素分泌、促进垂体生长激素、催产素释放等生理功能,并有加强吗啡脊髓镇痛和抑制Ach参与的记忆过程等作用。

神经肽与经典递质不同的是神经肽的合成比经典递质要复杂。如NE是以酪氨酸为原料,经二步羟化、一步脱羧等三个步骤即可生成最终产物。而神经肽类合成是在神经元细胞体内核糖体上先合成无活性的大分子前体蛋白,再转运到内质网高尔基复合体同酶类一起装入形成的分泌颗粒或囊泡内,经轴浆运输转运到末梢,在转运中经多种水解酶的作用,逐步被切割成有活性的神经肽。从作用效率来看,经典递质一般起效快,失效也快。而神经肽一般起效慢,作用持久,所以神经肽不但起神经递质作用,也起调质作用。另外经典递质发挥作用后,解体失活,重新摄入突触前末梢再利用。而多肽在发挥作用后被酶解失活,不再重新摄取。

3 递质共存

目前发现的小分子递质和大分子递质有100种以上,原认为一个神经元只合成一种递质,但近年来发现一个神经元内可合成两种以上的经典递质或两种以上的神经肽,一个神经元也可合成经典递质和神经肽,人们把这种现象叫递质共存。共存递质的释放主要是神经元末梢内存在有两种大小不同的囊泡,经典递质储存在大、小两种囊泡里,而神经肽与经典递质共同储存在大囊泡里。低频率信息可使小囊泡释放,高频率信息则使大囊泡释放。这样经典递质和神经肽共同释放,共同传递信息,可起相互协同作用或拮抗作用,有效地调节细胞或器官的生理功能,还可通过突触前互相调节来改变递质的释放量,有利于加强或减弱作用强度。

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