丙型肝炎

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丙型病毒性肝炎是由丙肝病毒(HCV)所引起,是通过输血血制品、血透析、单采血浆还输血球、肾移植静脉注射毒品、性传播、母婴传播等传染引起的。

目录

简介

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丙肝分布较广,更容易演变为慢性、肝硬化肝癌。 在预防丙肝的措施上,筛选献血员是重要一环,凡血中抗-HCV阳性或HCVRNA阳性均不能作为献血员。

临床表现:急性丙型肝炎消化道症状轻,发生黄疸型的比例低,ALT和血清胆红素水平明显低于急性乙型肝炎

检查:丙型肝炎病毒指标包括抗HCV及HCVRNA。

治疗:急性丙型肝炎虽然有部分患者可以自愈,但对所有的急性丙型肝炎患者应给予积极治疗,因为急性期的疗效好。其治疗可根据患者的具体情况进行适当休息、降酶、保肝、抗病毒及其他对症治疗,其中最主要的治疗当属抗病毒治疗。

慢性丙型肝炎的治疗,目前国内外公认有效的也只有干扰素,同样应该早期治疗。临床上倾向联合用药。例如,干扰素加胸腺肽或干扰素加病毒唑片。  

症状

(一)潜伏期丙型肝炎2周—6月,平均40天。

(二)临床经过

1、急性肝炎 各型病毒均可引起。丙型肝炎超过50%转慢性。 (1)急性黄疸型肝炎:临床经过的阶段性较为明显,可分为三期,总病程2-4个月。黄疸前期:丙型肝炎起病相对较缓,仅少数有发热。少数患者以头痛、发热、四肢酸痛等症状为主,类似感冒。此期主要症状有全身乏力食欲减退恶心呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等,肝功能改变主要为ALT升高。本期持续1—21天,平均5-7天。黄疸期:自觉症状好转,发热消退,尿黄加深,巩膜皮肤出现黄疸,1—3周内黄疸达到高峰。部分患者可有一过性粪色变浅、皮肤搔痒、心动徐缓梗阻性黄疸表现。肝大、质软、边缘锐利,有压痛叩痛。部分病例有轻度脾大。肝功能检查ALT和胆红素升高,尿胆红素阳性。本期持续2-6周围。恢复期:症状逐渐消失,黄疸消退,肝、脾回缩,肝功能逐渐恢复正常。本期持续2周至4个月,平均1个月。(2)急性无黄疸型肝炎:除无黄疸外,其他临床表现与黄疸型相似。相比之下,黄疸型起病较缓慢,症状较轻,主要为全身乏力,食欲下降,恶心、腹胀,肝区痛,肝大,有轻压痛及叩痛等。恢复较快,病程大多在3个月内。有些病例无明显症状,易被忽视。实际上无黄疸型发病率远高于黄疸型。 急性丙型肝炎的临床表现一般较轻,多无明显症状或症状很轻,无黄疸型占2/3之上。多数病例无发热,血清ALT呈轻中度升高即使是急性黄疸型病例,血清总胆红素一般不超过52umol/L。

2、慢性肝炎 急性肝炎病程超过半年,或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带史而因同一病原再次出现肝炎症状、体征肝功能异常者。发病不明确或虽无肝炎病史,但根据肝组织病理学或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析符合慢性肝炎表现者。慢性肝炎仅见于乙、丙、丁3型肝炎。 轻度:病情较轻,可反复出现乏力头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠不佳、肝少大有轻触痛,可有轻度脾大。部分病例症状、体如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。 中度:症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。重度:有明显或持续的肝炎症状,如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等,伴肝病面容、肝掌、痴、脾大,ALT和/或天门冬氨酸氨酶(AST)反复或持续升高,白蛋白降低或A/G比值异常、丙种球蛋白明显升高。反A≤32g/L,Bil>正常上限5倍,PAT60%—40%,CHE<U/L,四项中有一项者,可诊断为重度慢性肝炎。

3、重型肝炎(肝衰竭) 是病毒性肝炎中最严重的一种类型,约占全部肝炎中的0.2%-0.5%,病死率高。所有肝炎病毒均可引起重型肝炎,甲型、丙型少见。重型肝炎发生的病因及诱因复杂,包括重叠感染(如乙型肝炎重叠戊型肝炎)、机体免疫状况、妊娠、HBV前C区突变过度疲劳、精神刺激、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染、有其他合并症(如甲状腺功能亢进糖尿病)等。(1)急性重型肝炎:又称暴发型肝炎,发病多有诱因。以急性黄疸型肝炎起病,但病情发展迅猛,2周内出现极度乏力,严重消化道症状,出现神经、精神症状,表现为嗜睡、性格改变、烦躁不安昏迷等,体检可见扑翼样震颤及病理反射肝性脑病在Ⅱ度以上(按Ⅳ度划分)。黄疸急剧加深,胆酶分离,肝浊音界进行性缩小,有出血倾向,PTA小于40%,血氨升高,出现中毒性鼓肠,肝臭,急性肾衰竭肝肾综合征)。即使黄疸很轻,甚至尚未出现黄疸,但有上述表现者,应考虑本病的诊断。本型病死率高。病程不超过三周。(2)亚急性重症肝炎:又称亚急性肝坏死。以急性型肝炎起病,15d至24周出现极度乏力,食欲缺乏频繁呕吐腹胀等中毒症状,黄疸进行性加深,胆红素每天上升≥17.1umol/L或大于正常值10倍,明显腹胀,肝性脑病Ⅱ度以上,有明显出血现象,凝血酶原时间显著延长及凝血酶原活动度<40%。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者,称脑病型;首先出现腹水及其相关症侯(包括胸水等)恩者,称为腹水型。亚急性重型肝炎晚期可有难治性并发,如脑水肿,消化道大出血,严重感染,电解质紊乱及酶碱平衡失调(低钠、低钾、低镁、碱中毒等)。白细胞升高、血红蛋白下降、低血糖低胆固醇,低胆碱酯酶。一旦出现肝肾综合征,预后极差。本型病程较长,常超过3周至数月:容易转化为慢性肝炎或肝硬化。(3)慢性重型肝炎:临床表现同亚急性重症肝炎,但有如下基础:①慢性肝炎或肝硬化病史;②慢性HBV携带史;③无肝病史及无HBsAg携带史,但有慢性肝病体征(如肝掌、蜘蛛痴等)、影像学改变(如脾脏增厚等)及生化检测改变者(如A/G比值下降或倒置,丙种球蛋白升高);④肝穿刺检查支持慢性肝炎;⑤慢性乙型或丙型肝炎,或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其他肝炎病毒感染时要具体分析,应除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亚急性重症肝炎。

4、淤胆型肝炎 以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型,又称为毛细管肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎,但自觉症状较轻。黄疸较深,持续3周以上,甚至持续数月或更长。有皮肤搔痒,大便颜色变浅,肝大。肝功能检查血清胆红素明显升高,以直接胆红素为主,PAT>60%,γ-谷氨酰胎酶,碱性酶,总胆汁酸胆固醇等升高,ATL初期升高,中后期可正常。大多数病人可顺利恢复。在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述百万者,为慢性淤胆型肝炎,其发生率较急性者多,预后较差。

5、肝炎硬化 根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型。①活动性肝硬化,有慢性肝炎活动的表现ALT升高,乏力及消化道症状明显,荒诞白蛋白下降。伴有腹壁、食道静脉曲张,腹水,肝缩小质地变,脾进行性增大,门静脉脾静脉增宽等门脉搏高压征表现。②静止性肝硬化:无肝脏炎症活动的表现,症状轻或无特异性,可有上述体征。

根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。①代偿性肝硬化,指早期肝硬化Child—Pugh A级。A≥35g/L,Bil>35μmol/L,PAT<60%。可有门脉高压征,但腹水、肝性脑病或上消化道大出血;②失代偿性肝硬化,指中晚期肝硬化,属Child—Pugh B、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象,如A>35g/L,A/G>1.0,Bi>35μmol/L,PAT<60%。可有腹水,肝性脑病或门脉高压引起的食管胃底静脉明显曲张或破裂出血。 未达到肝硬化诊断标准,但肝纤维化表现较明显者,称肝炎肝纤维化。主要根据组织病理学作出诊断,B超及血清学指标如透明质酸,Ⅲ型前胶原胎、Ⅳ型胶原,层连蛋白等可供参考。

特殊人群肝炎的表现:(1)小儿病毒性肝炎:急性肝炎多为黄疸型,以甲型肝炎为主。一般起病较急,黄疸前期较短,消化道症状和呼吸道症状较明显,早期易误诊为上呼吸道感染或消化道疾病肝脾肿大较显著。黄疸消退较快病程较短。婴儿肝炎病情较重,可发展为急性重型肝炎。小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见,病情大多较轻。因小儿免疫系统发育不成熟,感染HBV后易成免疫耐受状态,多不表现症状而彻底隐性感染,或成为无症状HBV携带者。(2)老年病毒性肝炎:老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎多见,以黄疸型为主。老年慢性肝炎较急性者为多:其特点是黄疸发生率高,黄疸较深,持续时间较长;淤胆型较多见;合并症较多;重型肝炎比例高;预后较差。(3)妊娠期肝炎:妊娠期肝脏负担加重,感染肝炎病毒后症状较重,尤其以妊娠后期为严重,其特点为:消化道症状较明显,产后大出血多见,重型肝炎比例高,因而病死率也较高。可对胎儿有影响(早产死胎畸形)。妊娠合并戊型肝炎时病死率可高达30%以上。如为HBV或HCV感染者,可垂直传播给胎儿。  

病理

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的,以肝脏损害的一组全身性传染病。按病原学分类,目前已确定的有甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎,通过实验诊断排除上述类型肝炎着称为非甲—戊型肝炎。最近发现的庚型肝炎病毒和输血传播病毒是否引起肝炎未有定论。甲型和戊型肝炎临床表现相似,以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主,部分病例出现黄疸。甲型和戊型多表现为急性感染;乙型、丙型、丁性大多呈慢性感染,少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌。目前对病毒性尚缺乏特效治疗方法。甲型和乙型可通过疫苗预防,丙型、丁型尚无疫苗。

传播途径类似乙型肝炎,但由于体液中HCV含量较少,且为RNA病毒,外界抵抗力较低,其传播方式较乙型肝炎局限,传染力也较乙肝病毒为弱。主要通过肠道外途径传播。

(1)输血及血制品传播:曾是最主要的传播途径,在20世纪80年代后期至90年代中期,输血后肝炎70%以上是丙型肝炎。随着筛查方法的改善,此传播方式已得到明显控制,但抗HCV阴性的HCV携带供血员尚不能筛除,输血仍有传播丙型肝炎的可能,特别是反复输血、血制品者。

(2)注射、针刺、器官移植血液透析传播:国内报道80%以上静脉毒瘾者为抗HCV阳性。血液透析者及骨髓移植者亦是高危人群

(3)生活密切接触传播:散发的HCV感染者中约40%无明显的输血及血制品、注射史,称为社区获得性,其中的大部分由生活密切接触传播。

(4)性传播:精液唾液中存在HCV,性接触传播不容忽视。多个性伴侣及同性恋者属高危人群。

(5)母婴传播:母亲为HCV感染者的婴儿,感染HCV的几率约10%。  

一、发病机制

HCV进入体内之后,引起病毒血症。血浆中HCV浓度约为100—100000000/ml。病毒血症间断地出现于整个病程。在第一周即可从血液或肝组织中用PCR法检出HCV RNA。第2周开始,可检出抗HCV。少部分病例感染3个月后才检测到抗HCV。由于缺乏适当的细胞培养体系,HCV致病机制方面的研究受到一定限制。目前研究认为HCV致肝细胞损伤有下列因素的参与,其中免疫应答起着更重要的作用。(1)HCV直接杀伤作用:HCV在肝细胞内复制干扰细胞内大分子的合成,增加溶酶体膜的通透性而引起细胞病变;另外,HCV表达产物(蛋白)对肝细胞有毒性作用,在体外表达HCV某些蛋白(如包膜蛋白)时,发现它们对宿主菌或细胞有毒性作用。(2)宿主免疫因素已证实肝组织内存在HCV特异细胞毒性淋巴细胞(CD8+T细胞),可攻击HCV感染的肝细胞。另外,CD4+Th细胞被致敏后分泌的细胞因子,在协助清除HCV的同时,也导致了免疫损伤。(3)自身免疫,HCV感染者常伴有自身免疫改变,如胆管病理损伤与自身免疫性肝炎相似;常合并自身免疫性疾病,血清中可检出多种自身抗体,如抗核抗体抗平滑肌抗体、抗单链DNA抗体、抗线粒体抗体等,均提示自身免疫机制的参与。(4)细胞凋亡:正常人肝组织内无Fas分子的表达HCV感染肝细胞内有较大量的Fas表达,同时,HCV可激活CTLFasL五,Fas和FasL是诱导细胞凋灭亡的膜蛋白分子,二者结合导致细胞凋亡。

HCV感染后易慢性化,超过50%的HCV感染者转为慢性化的可能原因主要有:(1)HCV的高度变异性。HCV在复制过程中由于所依赖之RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能,在HCV RNA的复制过程中容易出现错误;同时由于机体免疫压力使HCV不断发生变异,甚至在同一个体出现变种毒株,病毒即以此来逃避宿主机体的免疫监视,导致慢性化;(2)HCV对肝外细胞的泛嗜性。特别是存在于外周血单核细胞(PBMC)中的HCV,成为反复感染肝细胞的来源;(3)HCV在血液中滴度低,免疫原性弱,机体对其免疫应答水平低下,甚至产生免疫耐受,造成病毒持续感染。 HCV与HCC的关系也很密切。但HCV与HBV不同,它不经过与肝细胞染色体整合的过程。从HCV感染到HCC的发生通常要通过慢性肝炎和肝硬化的阶段。现在认为,慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的重要因素。  

二、病理变化

1、基本病变 病毒性肝炎以肝损害为主,肝外器官可有一定损害。各型肝炎的基本病理改变表现为弥漫性变形、坏死,同时伴有不同程度的炎症细胞浸润,间质增生和肝细胞再生。 肝细胞变形通常表现为气球样变。病变早期以气球样变为主,表现为肝细胞肿胀胞核浓缩,胞浆颜色变浅、透亮,状如气球,称之为气球样变。一些肝细胞体积缩小,胞核固缩甚至消失,由于核算含量减少,胞浆嗜酸性染色增强,成伊红色圆形小体,称嗜酸性小体,此为嗜酸性变。肝细胞坏死根据坏死的形态、范围可分为单细胞坏死点状坏死(肝叶内数个肝细胞坏死)灶状坏死(肝小叶内小群肝细胞坏死),碎屑状坏死(PN)。肝实质与间质之间肝细胞的坏死),桥接坏死(BN)。小叶中央静脉之间或中央静脉与汇管区之间形成的条索状肝细胞坏死,融合坏死(多个小叶范围融合的坏死)。

炎症细胞浸润是判断炎症活动度的一个重要指标,浸润细胞主要为淋巴细胞,以CD8+或CD4+的T细胞为主,其他尚有单核细胞,浆细胞和组织细胞。 间质增生包括Kupfuer细胞增生,间叶细胞核纤维母细胞增生,细胞外基质(ECM)增多和纤维化形成。肝细胞再生的机理尚有待阐明。最近有研究发现骨髓干细胞可诱导分化为肝细胞,其中间细胞可能为卵圆细胞。肝脏出现病变时有卵圆细胞被激活并增殖。骨髓干细胞—卵圆细胞—肝细胞的演进关系需要更直接的证据。再生的肝细胞体积较大,沿网状支架生长,当网状支架塌陷时,再生肝细胞可排列成结节状导致肝小叶结构紊乱。  

临床诊断

一、实验室检查

(一)血常规 急性肝炎初期白细胞总数正常或略高,一般不超过10×109/L,黄疸期白细胞总数正常或稍低,淋巴细胞相对增多,偶可见异型淋巴细胞。重型肝炎时白细胞可升高,红细胞下降,血红蛋白下降。肝炎肝硬化伴脾功能亢进可有血小板、红细胞、白细胞减少的“三少”现象。

(二)尿常规 尿胆红素和尿胆原的检测是早期发现肝炎的简易有效方法,同时有助于黄疸的鉴别诊断。肝细胞性黄疸时两者均阳性,溶血性黄疸时以原为主,梗阻性黄疸以尿胆红素为主。深度黄疸或发热患者,尿中除胆红素阳性外,还可出现蛋白质、红、白细胞或管型。

(三)肝功能检查

1、血清酶测定 (1)丙氨酸氨酶(ALT,曾称为谷丙氨酶GPT):是目前林装上反映肝细胞功能的最常用指标。ALT在肝细胞损伤时释放入血流。血清ALT升高,对肝病诊断的特异性比天冬氨酸氨酶(AST)高,因为其他脏器中ALT含量比AST低得多。急性肝炎时ALT明显升高,AST/ALT常小于1,黄疸出现后ALT开始下降。慢性肝炎和肝硬化时ALT轻度或中度升高或反复异常,AST/ALT常大于1。比值越高,则预后愈差,病程中AST/ALT比值降低,提示未损及肝细胞线粒体,预后较佳。重型肝炎患者可出现ALT快速下降,胆红素不断酶升高、胆分离现象,提示肝细胞大量坏死。(2)天冬氨酸转氨酶(AST,曾称为谷草转氨酶GOT):此酶在心肌含量最高,依次为肝、骨骼肌、肾、胰。在肝脏,AST80%存在于肝细细胞线粒体中,仅20%在胞浆。在肝病时血清AST升高,与肝病严重程度呈正相关。当病变持久且较严重时,线粒体中AST释放入血流,其值可明显升高。急性肝炎时如果AST持续在高水平,有转为慢性肝炎的可能。心肌其其他脏器细胞受损时,AST亦升高,应予以鉴别,以免此类疾病被肝炎症状所掩盖。(3)乳酸脱氢酶(LDH):肝病时可显著升高,但肌病时亦可升高,须配合临床加以鉴别。(4)Y谷氨酰胎酶(Y—GT):肝炎和肝癌患者可显著升高,在胆管阻塞的情况下更明显,YGT活性变化与肝病病理改变有良好的一致性。(5)胆碱酯酶:由肝细胞合成,其活性降低提示肝细胞已有较明显损伤,其值愈低,提示病情愈重。(6)碱性磷酸酶(ALP或AKP):正常人血清中ALT主要来源于肝和骨组织,ALP测定主要用于肝病和骨病的临床诊断。当肝内或肝外胆汁排泄受阻时,组织表达的ALP不能排出体而回流入血,导致血清ALP活性升高。 2、血清蛋白 主要由比蛋白(A),α1、α2、β及Y球蛋白组成。前4种主要由肝细胞合成,Y球蛋白主要由浆细胞合成。在急性肝炎时,由于白蛋白半衰期较长,约21天,以及肝脏的代偿功能,血清蛋白质和量可在正常范围内。慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时出现白蛋白下降,Y球蛋白升高,白/球(A/G)比例下降甚至倒置。血清蛋白电泳分析则从另一角度来检测白、球蛋白各成份的相对比值,起到相同的诊断作用。

3、胆红素 急性或慢性黄疸型肝炎时血清胆红素升高,活动性肝硬化亦可升高且消退缓慢,重型肝炎常超过171vmol/L。一般情况下,肝损程度与胆红素含量呈正相关。直接胆红素在总胆红素中的比例尚可反映淤胆程度。

4、凝血酶原活动度(PTA) PTA高低与肝损程度成反比。<40%是诊断重型肝炎的重要依据,亦是判断重型肝炎预后的敏感指标。

5、血氨 肝衰竭时氨的能力减退或丧失导致血氨升高,常见于重型肝炎。肝性脑病患者。

(四)其他生化指标检测

1、电解质 重型肝炎常见低K+、低Na+、低CI-,亦可有低Ca2+、低Mg2+ 、低P2-等。肝肾综合征时可出现高K+。

2、血糖 超过40%的重型肝炎患者有血糖降低。临床上应注意低血糖昏迷与肝性脑病的鉴别。

3、血浆胆固醇 60%—80%的血浆胆固醇来自肝脏。肝细胞严重损伤时,胆固醇在肝内合成减少,故血浆胆固醇明显下降,胆固醇愈低,预后愈险恶。梗阻性黄疸时胆固醇升高。

4、补体 当肝细胞严重损害时,补体合成减少。临床简则CH50和C3补体对预后有评估作用。

5、甲胎蛋白(AFP) HBV和HCV感染与HCC的发生有明显相关性,AFP含量的检测是率选和早期诊断HCC的常规方法。肝炎活动、肝细胞癌变和肝细胞修复时,AFP均有不同程度的升高,应进行动态观察。急性重型肝炎AFP升高时,提示有肝细胞再生,为预后良好的标志。 6、胆汁酸 血清中胆汁含量很低,当肝炎活动时胆汁酸升高。由于肝脏对胆红素和胆汁酸的运转活动不同,检测胆汁酸有助于鉴别胆汁淤积和高胆红素血症

(五)肝纤维化指标一些检测项目已在临床上应用,如3型较胶原体,4型胶原、层连蛋白、透明质酸、脯氨酰羟化酶等,对肝纤维化的诊断有一定参考价值,但缺乏特异性。

(六)病原学检查 (1)抗HCV IgM和抗HCV IgG:HCV抗体不是保护性抗体,HCV感染的标志。HCV Igm阳性提示现症HCV感染,抗HCV IgG阳性提示现正感染或既往感染。抗HCV IgM的检测受较多因素的影响,如球蛋白、RF等,稳定性不如抗HCV IgG。目前国内多用酶免疫试验(EIA)检测抗HCV IgG,试剂质量与国外第三代诊断试剂持平。抗HCV IgG低滴度提示病毒处于静止,高滴度提示病毒复制活跃 (2)HCV RNA:HCV在血液中含量很少,分子杂交甚至一次性PCR均难以检出HCV RNA,常采用套式PCR以提高检出率。由于影响因素较多及技术要求较高易产生假阳性假阴性,分析结果时应结合临床做出正确判断。HC RNA阳性是病毒感染和复制的直接标志。HCV RNA亦可定量,方法包括b五DNA探针技术、竞争PCR法、荧光定量法等,定量测定有助于了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择及疗效评估等。对HCV RNA尚可进行基因分型,方法包括序列测定、PCR、酶切、探针杂交等,基因分型在流行病学和抗病毒治疗等方法有一定意义,但不作为常规。

组织中HCV标志物的检测基本同HBV,可检测HCV抗原及HCV RNA,一般单位难开展此项目。

(七)影像学检查 B型超声有助于鉴别阻塞性黄疸脂肪肝及肝内占位性病变。对肝硬化有较高的诊断价值,能够反映肝脏表面变化,门静脉、脾静脉直径,脾脏大小,胆囊异常变化,腹水等。彩色超声尚未可观察到血流变化。在重型肝炎中可动态观察肝脏大小变化等。CT、MRI的应用价值基本同B超,但价格较昂贵,且有不同程度的损伤性,如应用增强剂,可加重病情。(八)肝组织病理检查 是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效的金标准。还可在肝组织中原位检测病毒抗原或核酸,以助确定病毒复制状态。

二、诊断

(一)流行病学资料 有输血及血制品、静脉吸毒、血液透析、多个性伴侣、怀孕哺乳期母亲HCV感染等病史的肝炎患者应怀疑丙型肝炎。

(二)临床诊断

1、急性肝炎 起病较急,常有畏寒、发热、乏力、头痛、纳差、恶心、呕吐等急性感染或黄疸前期症状。肝大质偏软,ALT显著升高。黄疸型肝炎血清胆红素>17.1umol/L,尿胆红素阳性。黄疸型肝炎的黄疸前期、黄疸期、恢复期三期经过明显,病程6个月以内。

2、慢性肝炎 病程超过半年或发病日期不明确而有慢性肝炎症状、体征、实验室检查改变者。常有乏力、厌油、肝区不适等症状,可有肝病面容、肝掌、痴、胸前毛系血管扩张、肝大质偏硬、脾大等体征。根据病情轻重,实验室指标改变(表3-1—2)综合评定轻、中、重三度。

3、重型肝炎 主要有:极度疲乏;严重消化道症状如频繁呕吐、呃逆;黄疸迅速加深出现胆酶分离现象;肝脏进行性缩小;出血倾向,PTA<40%,皮肤、粘膜出血;出现肝性脑病,肝肾综合征,腹水等严重并发症。急性黄疸肝炎病情迅速恶化,2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病或其他重型肝炎表现者,为急性重型肝炎;15天至20周出现上述表现者为性肝炎病史。乏力,腹胀,尿少,肝掌,痴,脾大,腹水,脚肿,胃底食管下段静脉曲张,白蛋白下降,A/G倒置等肝功能受损和门脉高压表现。

(三)病原学诊断 丙型肝炎具备急、慢性肝炎临床表现,抗HCV 阳性或HCV RNA 阳性,可诊断为丙型肝炎。无任何症状和体征,肝功能和肝组织学正常者为无症状HCV携带者。

三、预后

1、急性肝炎 多数患者在3个月内临床康复。急性丙型肝炎50%—80%转为慢性或病毒携带。

2、慢性肝炎 轻度慢性肝炎患者一般预后良好;重度慢性肝炎预后较差,约80%五年内发展成肝硬化,少部分可转为HCC,病死率高达45%。中度慢性肝炎预后居于轻度和重度之间。慢性丙型肝炎预后较乙型肝炎好。

3、重型肝炎 预后不良,病死率50%—70%。年龄较小、治疗及时、无并发症病死率较低。急性重要型肝炎存活者,远期预后较好多不发展为慢性肝炎和肝硬化;亚急性重型肝炎存活者多数转为慢性肝炎或肝炎后肝硬化;慢性重型肝炎病死率最高,可达80%以上,存活者病情可多次反复。

4、淤胆型肝炎 急性者预后较好,一般都能康复。慢性者预后较差,容易发展成胆汁性肝硬化

5、肝炎后肝硬化 静止性肝硬化可较长时间维持生命。活动性肝硬化预后不良。  

治疗

病毒性肝炎目前还缺乏可靠的特效治疗方法。治疗时应根据不同病原、不同临床类型及组织学损害区别对待。各型肝炎的治疗原则均以足够的休息、营养为主,辅以适当药物,避免饮酒、过劳和损害肝脏药物。

(一)急性肝炎 一般为自限性,多可完全康复。以一般治疗对症支持治疗为主,急性期应进行隔离,症状明显及有黄疸者应卧床休息,恢复期可逐渐增加活动量,但要避免过劳。肝功能正常1—3个月后可恢复工作。 予清淡易消化食物,适当补充维生素,蛋白质摄入争取达到每日—1.5g/kg,热量不足者应静脉补充葡萄糖。辅以药物对症及恢复肝共冷,药物不宜太多,以免加重肝脏负担。 一般不采用抗病毒治疗,极性丙型肝炎则是例外,因急性丙型肝炎容易转为慢性,早期应用抗病毒药可减少转慢率。可选用干干扰素或长效干扰素,疗程24周,可同时加用利巴韦林治疗。

(二)慢性肝炎 根据病人具体情况采用综合性治疗方案,包括合理的休息和营养,心理平衡,改善和恢复肝功能,调节机体免疫,抗病毒,抗纤维化等治疗。

1、一般治疗 (1)适当休息:症状明显或病情较重者应强调卧床休息,卧床可增加肝流量,有助恢复。病情轻者以活动后不觉批发为度。(2)合理饮食:适当的高蛋白、高热量、高维生素得益消化食物有利肝脏修复,不必过分强调高营养,以防发生脂肪肝,避免饮酒。(3)心理平衡:使病人有正确的疾病观,对肝炎治疗应有耐心和信心。切勿乱投医,以免延误治疗。

2、药物治疗 丙型肝炎唯一有效的是抗病毒治疗,即干扰素联合利巴韦林:目的是抑制病毒复制减少传染性;改善肝功能;减轻肝组织病变;提高生活质量;减少或延缓肝硬化和HCC的发生。符合适应针者营业员进行抗病毒治疗。

1)普通干扰素α(IFNα)联合利巴韦林:1992年国FDA批准普通干扰素α-2b联合利巴韦林治疗急性或慢性丙型肝炎,治愈率在41-47%,即获得SVR后随访五年以上仍血清内丙型肝炎病毒阴性。

2)聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)联合利巴韦林:无论是急性丙型肝炎,还是慢性丙型肝炎,标准治疗方案都是聚乙二醇干扰素(alfa-2a 或alfa-2b)联合利巴韦林。使丙肝的治愈率提高于近20个百分占。PEG IFN α联合利巴韦林是目前最有效治疗丙型肝炎的方案。聚乙二醇干扰素alfa由于一周一次给药,给药次数大大减少,方便了病人用药,相对于普通干扰素的一周三次或隔日一次,聚乙二醇干扰素又称为长效干扰素。两种长效干扰素联合利巴韦林的直接比较临床试验表明:12KD的聚乙二醇干扰素alfa-2b的复发率明显低于40KD聚乙二醇干扰素alfa-2a,原因可能与抗病毒活性及分子大小引起的药物分布有关。一般认为,聚乙二醇的分子量越大,抗病毒活性越低,12KD的聚乙二醇干扰素alfa-2b的活性明显高于40KD的长效干扰素;而且,12KD的长效干扰素可以全身分布,不仅清除肝内的主要病毒,更可以清除淋巴结肾脏、脾脏、肾上腺唾液腺等肝外病毒,故停药后的复发率较低。40KD大分子聚乙二醇干扰素由于分子过大,限于血管和肝内分布,对肝外的病毒清除不利。不仅加重肝脏负担,排泄慢,而且由于不经过肾脏排泄,当发生不良反应时撤药困难。一般认为,由于头对头比较的IDEAL试验结果的公布,12KD聚乙二醇干扰素alfa-2b应做为治疗丙型肝炎的优先用药。

有下列情况之一者不宜用IFN—α:a、血清胆红素>正常值上限2倍;b、失代偿性肝硬化;c、有自身免疫性疾病;d、有重要器官病变(严重心、肾疾患,糖尿病,甲状腺功能亢进或低下以及神经精神异常等)。治疗方案(成年):每次MU—5MU,推荐剂量为每次MU,每周3次,皮下或肌内注射,疗程4-6个月,根据病情可延长至1年。亦可采用诱导治疗,即治疗头15天—3个月天注射一次,后改为每周3次,至疗程结束。

IFN—α的不良反应:a、类流感综合征,通常在注射后2-4h发生,可给予解热镇痛剂等对症处理,不必停药。b、骨髓抑制,表现为粒细胞血小板计数减少,一般停药后可自行恢复。当白细胞计数<3.0×109/L或中性粒细胞<恩1.5×109/L,或血小板<40×109/L时,应停药。血象恢复后可重新恢复治疗,但需密切观察。c、神经精神症状,如焦虑抑郁兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神症状应停药。d、失眠、轻度皮疹脱发,视情况可不停药。出现少见的反应如癫痫肾病综合征间质性肺炎和心率失常等时,应停药观察。e、诱发自身免疫性疾病,如甲状腺炎血小板减少性紫癜溶血性贫血风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病等,亦应停药。

(三)重症肝炎 原则是以支持和对症疗法为基础的综合性治疗,促进肝细胞再生,预防和治疗各种并发症。对于难以保守恢复的病例,有条件时可采用人工肝支持系统,争取行肝移植

1、一般支持疗法 患者也决定卧床休息,实施重病监护,密切观察病情,防止院内感染。尽可能减少饮食中的蛋白质,以控制肠氨的来源。进食不足者,可静脉滴注10%—25%葡萄糖溶液。每日热量2000kcal左右,液体量1500—2000ml。补充足量维生素B、C、及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。注意维持电解质及酸碱平衡。禁用对肝、肾有损害的药物。

2、促进肝细胞再生 (1)胰高血糖素胰岛素(G—I)疗法:胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10%葡萄糖500ml(胰岛素/葡萄糖为1/5),缓慢静脉滴注,1次/d,疗程14d。其疗效尚有争议。滴注期间应观察有无呕吐、心悸、低血糖等不良反应,并及时处理。(2)肝细胞生长因子(HGF):临床上应用的HGF主要来自动物(猪、牛等)恩的乳肝或胎肝,为小分子类物质。静脉滴注160—200mg/d,疗程一个月或更长,可能有一定疗效。

3、并发症的防治 (1)肝性脑病:低蛋白饮食;保持大便通畅,可口服乳果糖;诺诺氟沙星抑制肠道细菌等措施氨的产生和吸收。静脉用乙酰谷酰胺、谷氨钠、精氨酸门冬氨酸钾镁有一定降血月氨等假性神经递质,从而促进苏醒。静脉滴注0.2—0.6g/d。维持支链/芳香氨基酸平衡可用氨基酸制剂。出现脑水肿表现者可用20%甘露醇呋塞米速尿)快速滴注,必要时可两者合用,但须注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时,应积极消除其诱因。(2)上消化道出血:预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂,如雷尼替丁(ranitidne)、法莫替丁西米替丁,有消化道溃疡者可用奥美唑;补充维生素K、C;输注凝血酶原复物、新鲜血液和血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等;降低门静脉压力,如心得安等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺或云南白药,应用垂体后叶素,Reptilase,生长抑素安络血。必要时在内镜下直接止血(血管套扎,电凝止血,注射硬化剂等)。肝硬化门脉高压引起出血还可用手术治疗,出血抢救时应消除患者紧张情绪,必要时用地西泮,并给氧。出血是其他严重并发症常见诱因,治疗出血时应同时预防其他并发症的发生。(3)继发感染:重型肝炎患者极易合并感染,部分来自院内感染,因此必须加强护理,严格消毒隔离。感染多发生于胆道,腹膜呼吸系,泌尿系等。一旦出现,应及早应用抗菌药物,根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。胆系及腹膜感染以革兰阴性杆菌多见,可选用头孢菌素类,或喹诺酮类,腹膜感染者尚可试用腹腔内注射抗生素。严重感染可选用强效广谱抗生素如头孢他啶头孢曲松头孢吡肟亚胺培南,或联合用药。但要警惕二重感染的发生,有真菌感染时,可选用氟康唑。(4)肝肾综合征:避免肾损药物,避免引起血容量降低的各种因素。目前对肝肾综合征尚无有效治疗方法,可试用多巴胺立其丁、呋塞米等,大多不适宜透析治疗。

4、人工肝支持系统 非生物型人工肝支持系统已应用于临床,主要作用是清除患者血中毒物质及补充生物活性物质,治疗后可使血胆红素明显下降,凝血酶原活动度升高,但部分病例几天后又恢复到原水平。非生物型人工肝支持系统对早期重型肝炎有较好疗效,对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植作准备。由于肝细胞培养不遗,生物型人工肝研究进展缓慢。近期有单位将分离的猪肝细胞应用于生物型肝功肝,其效果及安全性有待评估。

5、肝移植 已在我国多家医疗单位开展,并已取得可喜的成效,为重型肝炎终末期患者带来希望。核苷类似物抗病毒药的应用,可明显降低移植肝的HEV再感染。肝移植是末期丙型肝炎患者的主要治疗手段,术后5年生存率可达30%—40%。由于肝移植价格昂贵,获供肝困难,排异反应,继发感染(如巨细胞病毒)等阻碍其广泛应用。

(四)淤胆型肝炎 早期治疗同急性黄疸型肝炎,黄疸持续不退时,可加用泼尼松40—60mg/d口服和静脉滴注地塞米松10-20mg/d,2周后如血清胆红素显著下降,则逐步见谅减量。

(五)肝炎肝硬化 可参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗,有脾功能亢进和门脉高压明显可选用手术或介入治疗

(六)慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒携带者可照常工作,但应定期检查,随访观察,并动员其做肝穿刺活检,以便进一步确诊和作相应治疗。

饮食注意事项

1、忌辛辣 辛辣食品易引起消化道生湿化热,湿热夹杂,肝胆气机失调,消化功能减弱。故应避免食用辛辣之品。

2、忌吸烟 烟中含有多种有毒物质,能损害肝功能,抑制肝细胞再生和修复,因此肝病患者必须戒烟。

3、忌饮酒 酒精的90%要在肝脏内代谢,酒精可以使肝细胞的正常酶系统受到干扰破坏,所以直接损害肝细胞,使肝细胞坏死。患有急性或慢性活动期肝炎的病人,即使少量饮酒,也会使病情反复或发生变化。

4、忌食加工食品 少吃罐装或瓶装的饮料、食品。这是由于罐装、瓶装的饮料、食品中往往加入防腐剂,对肝脏或多或少都有毒性。

5、忌滥用激素和抗生素 “是药三分毒”,任何药物对肝肾都有损害,肝病患者一定要在医生的正确指导下,合理用药

6、忌乱用补品 膳食平衡是保持身体健康的基本条件,如滋补不当,脏腑功能失调,打破平衡,会影响健康。

7、忌过多食用蛋白饮食 对于病情严重的肝炎病人来说,由于胃黏膜水肿小肠绒毛变粗变短、胆汁分泌失调等,使人消化吸收功能降低。如果吃太多蛋、甲鱼、瘦肉等高蛋白食物,会引起消化不良和腹胀等病症

8、忌高铜饮食 肝功能不全时不能很好地调节体内铜的平衡,而铜易于在肝脏内积聚。研究表明,肝病患者的肝脏内铜的储存量是正常人的5-10倍,患胆汁性肝硬化患者的肝脏内铜的含量要比正常人高60-80倍。医学专家指出,肝脏内存铜过多,可导致肝细胞坏死,同时,体内铜过多,可引起肾功能不全。故肝病病人应少吃海蜇、乌贼、虾、螺类等含铜多的食品。

9、忌生活不规律 “三分治七分养”,因此充足的睡眠、合理营养、规律生活,每天坚持早操,劳逸结合很重要。

10、忌情志不畅 肝病患者应忌恼怒、悲观、焦虑等,因为肝病患者久治不愈,常便人焦虑,胡思乱想,易发火而郁怒伤肝,肝气郁结不舒易成积癖。

11、忌劳累 肝为人体重要代谢器官,肝炎病人功能异常,营养失调,故疲乏无力,需多休息,因此多休息是治疗关键。

12、忌乱投医 不要轻信江湖游医,以免延误了正确的治疗,使病情加重甚至恶化。

日常饮食及生活中的注意事项宜

1、酸 从中医的角度来看,酸性食物可引药入肝。中药中的五味子就属酸性,它可引药入肝,降低转氨酶。过去,还曾经流行过米醋治疗肝炎。另外,酸性食物还可增加食欲。

2、甜 甜性食物可给肝炎患者补充一定的热量,易吸收,有利肝炎的恢复,在肝炎的急性期,食欲减低,进甜食是好的。

3、苦 中医认为苦性食物属寒,可清热解毒,对肝胆湿热型肝病患者进食苦性食物是有益的,但啤酒例外。  

用药常识

临床上常用保肝药物有维生素类,促进肝脏解毒的药物,促进能量代谢的药物,促进蛋白质合成的药物,抗脂肪肝的药物及抗纤维化的药物等多种。

1、维生素类药物

肝硬化病人常有多种维生素的缺乏,所以可适当补充B族维生素、维生素C维生素E及维生素K等。

2、具有解毒功能的药物

临床使用较多的:

肝泰乐,又称葡萄糖醛酸内酯,能与肝内的毒物结合形成无毒的或低毒的物质经尿排出。常用剂量每次.1~0.2克,每日3次口眼。重症病人可静脉给药。无明显毒副作用

肝乐,也具有解毒功能,改善肝功能,预防脂肪肝的作用。常用的剂量是每次~40毫克,每日3次口服,副作用较少。

3、促进能量代谢的药物

在临床上应用最多的是:

三磷酸腺苷,能够提供机体所需的热量并参与体内的糖、脂肪及蛋白质的代谢。常用剂量每次~40毫克,每日3次口服。重症病例可静脉给药。

辅酶A,在糖、脂肪、蛋白质代谢方面起着重要作用,在临床上也很常用。常用剂量每次~100单位,每日l次加入输液中静脉滴注,常与三磷酸腺昔合用。

肌苷,可直接进入细胞内,参与细胞内的能量代谢和蛋白质合成,促进肝细胞修复和再生,可使受损的肝细胞功能恢复。常用剂量每次.2~0.4克,每日3次口服,也可加入输液中静脉滴注,每日l~2次。

4、促进蛋白质合成的药物

白蛋白及新鲜血或血浆可以改善病人的低蛋白血症,可促进肝细胞再生,增加机体的抗感染能力,促进疾病的恢复。宜小剂量多次输给。抗脂肪肝药物及抗纤维化药物另外专有介绍。

保护肝脏药物很多,目前尚无特效药。肝脏在药物代谢中起重要作用,大多数保肝药物在肝内经生物转化而排出体外。如果应用过多的保肝药物,就会增加肝脏的负担,使肝功能损害进一步加重。所以保肝药物不可滥用,以少用为佳。一般的病人以维生素类药物为主,病情重的可用白蛋白或新鲜血等。  

预防

(一)控制传染源 肝炎患者和病毒携带者是本病的传染源,急性患者应隔离治疗至病毒消失。慢性患者和携带者可根据病毒复制指标评估传染性大小。复制活跃者尽可能予抗病毒治疗。反现症感染者不能从事食品加工,饮食服务,托幼保育等工作。对献血员进行严格筛选,不合格者不得献血

(二)切断传播途径 加强托幼保育单位及其他服务行业的监督管理,严格执行餐具、食具消毒。理发、美容、洗浴等用具应按规定进行消毒处理。养成良好的个人卫生习惯。接触病人后用肥皂和流动水洗手。提倡使用一次性注射用具,各种医疗器械及用具实行一用一消毒措施。对带血及体液污染物应严格消毒处理。加强血制品管理,每一个献血员和每单元血液都要经过最敏感的检测HBsAg和抗HCV,有条件时应同时检测HBV DNA 和HCV RNA。阳性者不得献血,阳性血液不得使用。采取主动和被动免疫阻断母婴传播。

(三)保护易感人群 因尚无疫苗,故缺乏特异性免疫预防措施。  

保健

安全提示

1、忌用食物:酒、辣椒花椒胡椒、肥肉、油炸食物、猪油、海鱼、虾、蟹、公鸡、菠菜、甲鱼。

肝昏迷时忌食高蛋白食物、鸡蛋等;

2、宜用食物:青菜、芹菜、苋菜、豆腐、葱、蒜、红枣、赤小豆鲤鱼鲫鱼刀豆李子、肝、瘦肉、猪心、猪腰、醋、花生衣、藕、香菇、胡萝卜

3、特殊人群包括:儿童和老年人,酗酒及吸毒者,慢性肾功能衰竭。  

其它

【预防】

.对献血员进行抗HCV筛查是目前降低输血后丙型肝炎的重要措施

.管理传染源

按肝炎型别隔患者采用次性医疗用品;宣传丙型肝炎防治知识遵守消毒隔离制度

.切断传播途径

医疗器械用消毒采用次性医疗用品;严格掌握输血血浆血制品的适应症;保证血液及血制品质量

.保护易感人群

有报告用免疫球蛋白预防丙型肝炎有效用法为.ml/kg肌肉注射最终控制本病要依靠疫苗预防HCV分子克隆成功为本病的疫苗预防提供了条件

延长用药可治愈难治型丙型病毒性肝炎】

丙型病毒性肝炎(丙肝)是一种严重的慢性血源性感染疾病,并可能导致肝硬化、肝癌和肝衰竭等。目前,全球约有1.8亿人长期患有丙肝。但与常见的乙型肝炎不同的是,相当数量的丙肝患者可以通过药物治疗恢复健康。

即使是一些难治型的丙肝患者,如停止治疗后的“复发者”、经过12周治疗后的无应答者和迟发应答者,在标准疗程的疗效不尽如人意时,通过延长聚乙二醇干扰素alfa-2a与利巴韦林联合用药至72周,也可以获得较大的治愈几率。

“这一结论已经在美国肝病研究协会近期公布的最新研究结果中得到了证实。”来自奥地利维也纳医科大学的彼得. 费伦茨教授说,“医学界长期致力于在现有药物基础上寻求治疗难以治愈的丙型肝炎的解决方案,新的研究成果使我们倍受鼓舞。”

基于新的研究成果,专家呼吁,丙肝患者一定要坚定战胜疾病的信心,一方面要提高认知度和检测意识,做到早发现、早治疗;另一方面在确诊后一定要坚持用药,特别是那些难治型的丙肝患者,必要时应延长联合用药至72周。

【孕妇丙肝】

首先丙肝感染的主要途径是输血,但只有一半的病人有输血病史,其它可能感染途径包括:使用不洁的针头、针灸、刺青、穿耳洞、共享刮胡刀或共享牙刷等,但也有非常少部分的丙肝找不出感染途径,认为是经由母子传染的途径感染丙肝的。 

丙肝患者在疾病控制好的情况下,停药3个月后检查优生优育,肝功能肝功能正常就可以怀孕。但是丙肝患者尽量避免母乳喂养。就不会有传染的可能。 

目前丙肝没有丙肝疫苗丙肝疫苗,因此要避免羊膜腔的穿刺,减少母婴传染感染小孩。建议做HCV-RNA检查,如果阳性,母婴传染的概率为5%~7%。 

预防丙肝很重要,推广一次性使用的注射器,医疗器械如内窥镜、手术器械、牙科钻、针灸针等要严格消毒,确保可以杀死HCV。男性使用避孕套对防止HCV的性传播有很好的作用。如育龄妇女为丙肝患者,最好先进行抗HCV的治疗,待疾病痊愈或控制良好时再怀孕生育,有助于减少母婴的垂直传播。  

无症状丙肝患者的误区

丙肝最常见的传播途径是输血、使用非一次性医用器械,有过不洁性生活史、静脉药瘾史、文身皮肤黏膜损伤这些经历的人须及早做丙肝检测。专家们认为,丙肝的早期发现与规范治疗,不仅有赖于医务人员提高诊疗水平,也需要广大患者的配合,特别是要走出以下认识误区:

一、误认为没有症状就不要紧。很多人以为,丙肝像乙肝一样,感染后如果没有症状,就是病毒健康携带者,不需要进行治疗。正因为丙肝具有隐匿性,很多患者感染丙肝病毒后在很长时间内都可能没有任何症状,但丙肝病毒对肝脏细胞的破坏却一直悄悄持续着,直至肝脏出现硬化或恶变成肝癌后才出现相关症状。因而,丙肝被称为“沉默的杀手”。丙肝不存在病毒健康携带者,只有早发现、早治疗,才能减轻病毒对肝细胞的破坏。

二、误认为丙肝无法治愈。乙肝至今尚无法根治,丙肝则不同,如果能早发现、早进行抗病毒治疗,绝大多数患者可以治愈。  

病原学

丙型肝炎病毒(HCV)属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单股正链RNA,易变异。目前可分为6个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies)。  

流行病学

本病急、慢性患者和慢性HCV携带者均可为传染源。小部分(约20%~50%)急性病例可获自愈,其余大部转为慢性,终致肝硬化乃至演变为肝细胞癌,而且后一进程较快。HCV慢性感染的治疗相当棘手。目前干扰素疗法,纵然比HBV慢性感染治疗加倍剂量和疗程,效果仍欠理想,而中医中药在治疗本病的应用上,效果不啻于乙肝的治疗,亦是目前较为推荐的治疗手段。

输血和输注血液制品是HCV的最主要传播途径,散发病例多有与丙型肝炎患者之密切接触史,或有手术、静滴注射以及介人性诊疗史。本病母婴垂直传播虽已不容怀疑,但发生率很低。

丙型肝炎的其他传播途径,例如夫妻间传播、医务工作者的针伤事故等均可构成感染,但其发病率均不高。关于散发病例的具体传播方式有待进一步证实。

慢性丙型肝炎的肝外表现

北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来

由于慢性丙型肝炎发展隐匿,临床表现不典型,最主要的临床表现是乏力,因此,提高对HCV感染肝外表现的认识可以促进慢性丙型肝炎的早期诊断和及时治疗。

抗慢性丙型肝炎治疗对有些疾病有效,比如慢性丙型肝炎患者的膜增殖性肾小球肾炎在抗病毒治疗后缓解,因此,对该类患者应当立即予以治疗。

具有一些肝外表现的患者,在临床上应该检测HCV感染标志物。

慢性丙型肝炎的肝外表现涉及全身多个系统

实际上,关于慢性丙型肝炎肝外表现的研究已有较长历史,但由于国内研究还较少,有必要和临床医师,特别是非感染科和非肝病科医师一起复习相关研究,进一步提高对慢性丙型肝炎的整体认识。

由于研究人群和队列的选择不同,以及分析方式的不同,对于慢性丙型肝炎肝外表现研究的结论不完全一致。既往认为,慢性丙型肝炎的肝外表现涉及皮肤(迟发性皮肤卟啉病白癜风扁平苔藓),肾脏(膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎),血液系统(冷球蛋白血症霍奇金非霍奇淋巴瘤),内分泌(糖尿病、甲状腺炎)和风湿性疾病(干燥综合征)等。

近来基于住院和门诊的大样本病例对照研究显示,HCV感染与迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、白癜风、特发性混合性冷球蛋白血症、膜增殖性肾小球肾炎、非霍奇金淋巴瘤密切相关。与糖尿病、低度恶性B细胞淋巴瘤、Mooren角膜溃疡、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、特发性肺纤维化关节痛肌痛可能有关。而在发生肝外表现的患者中,年龄、女性和肝脏纤维化是重要的相关因素。

迟发性皮肤卟啉病

推测HCV感染改变了卟啉代谢,也可能是由于HCV诱导肝脏铁负荷增加,而发生迟发性皮肤卟啉病。

迟发性皮肤卟啉病是卟啉症最常见的表现形式,以皮肤光敏增加、易损伤出血为特征,慢性患者可以表现为色素沉着、脱发、多毛和皮肤增厚。不同来源的报告显示,迟发性皮肤卟啉病患者中丙型肝炎抗体(抗-HCV)的阳性率达10%~80%,欧洲的一些报告更高达62%~95%,因此认为,HCV感染和迟发性皮肤卟啉病密切相关。同时,有一些病例对照研究显示,迟发性皮肤卟啉病患者具有比对照组更高的丙型肝炎患病率。还有研究显示,慢性丙型肝炎患者中迟发性皮肤卟啉病的发生率为0.77%~1%,是对照组的12倍。因此,临床上应对所有迟发性皮肤卟啉病患者检测HCV标志物。

抗HCV治疗似乎可以改善皮肤损害,但都来自一些病例报告,而且不同的报告对干扰素为基础的抗病毒治疗评价也不一样,由于担心发生不良事件以及毒性作用,还缺少随机对照研究。

扁平苔藓

一项含有263例患者的病例对照研究显示,口腔扁平苔藓患者中HCV感染率约为28.8%,显著高于3%的对照组。

皮肤扁平苔藓损害以皮肤扁平、紫罗兰色有光泽的多角形丘疹为特点,患者感觉瘙痒,融合后则如苔藓样,可以出现于身体的任何部位,如手臂、躯干、生殖器指甲头皮等。往往呈良性经过。口腔扁平苔藓则以交织成网状、树枝状、环状等不同形态的条纹为特点,有时可出现丘疹、水疱糜烂等多种病损。口腔扁平苔藓因病理变化、临床表现、转归预后等与皮肤扁平苔藓有较大差异,被认为是一种独立疾病,有认为是癌前病变

一般人群中皮肤扁平苔藓的患病率为0.5%~2%,一些小样本研究显示,HCV感染者中扁平苔藓患病率为1%~4%,是非HCV感染对照人群的2倍,甚至有报告高达13.5%。HCV感染者出现扁平苔藓对抗病毒治疗的应答情况不一致,均来自于小样本或者病例报告。

特发性混合性冷球蛋白血症

采用干扰素和利巴韦林进行抗病毒治疗,随着HCV RNA的下降,50%~70%的混合性冷球蛋白血症患者获得临床改善。

大多数冷球蛋白血症患者无症状,较多见的是高粘滞综合征症状如疲劳、虚弱、皮肤和黏膜出血、视力障碍、头痛以及各种各样的其他神经症状,10%~25%的患者表现为特发性混合性冷球蛋白血症临床综合征,即以关节痛,雷诺氏病,紫癜和虚弱为特点的系统性血管炎,并可能出现外周神经炎膜性肾小球肾炎。有些病人的主要表现是反复发生的细菌感染

体格检查可发现全身淋巴结肿大、紫癜、肝脾肿大、视网膜静脉明显充血和局限性狭窄。实验室检查可发现贫血。血清蛋白电泳出现典型的M峰,经免疫电泳或免疫固定法证明为IgM,据此可确诊。骨X线检查可显示骨质疏松,但溶骨损害少见。骨髓检查可见浆细胞,淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞有程度不等的增加。

混合性冷球蛋白血症的发生与感染的HCV基因型无明显关系,但与感染持续时间和肝脏疾病的进展阶段有明显关系。

约50%的慢性丙型肝炎患者血清中有不同浓度的冷球蛋白,约10%~15%有明显冷沉淀。冷球蛋白血症可以表现为Ⅱ型(单克隆和多克隆混合型)或Ⅲ型(多克隆型)。同时,在大多数特发性混合性冷球蛋白血症患者中有肝脏疾病证据,特别是HCV感染证据。还可在冷凝蛋白免疫复合体和血管损伤处检测到HCV RNA。

即使在抗-HCV阴性的Ⅱ型特发性混合性冷球蛋白血症患者血清和冷凝蛋白中也可检测到HCV RNA。40%的特发性混合性冷球蛋白血症患者皮肤中可以检测到HCV抗原,35%~60% 的患者肾脏损害与特发性混合性冷球蛋白血症有关,81%伴有膜增殖性肾小球肾炎的特发性混合性冷球蛋白血症患者外周血可以检测到HCV RNA。7%~90%的特发性混合性冷球蛋白血症患者出现外周神经病变,常常出现于手足,但也出现于躯体。对包含2323例慢性丙型肝炎患者的19个研究进行荟萃分析显示,特发性混合性冷球蛋白血症与肝硬化的发生显著相关。

正因为发现了混合性冷球蛋白血症与HCV感染的相关性,所以,混合性冷球蛋白血症的治疗策略也发生了改变,改善临床表现的治疗仅使混合性冷球蛋白血症患者获得短期缓解,因此,需要考虑抗病毒治疗。

抗病毒治疗仍然主要采用干扰素和利巴韦林,随着HCV RNA的下降,50%~70%的患者获得临床改善。干扰素治疗还可控制混合性冷球蛋白血症患者的大多数临床表现,包括皮肤血管炎和肾脏损害。但以往的常规干扰素治疗仅仅获得10%的长期应答,停止治疗后出现冷球蛋白滴度上升。近来的聚乙二醇干扰素治疗显著提高了患者完全应答率和持续病毒学应答率。

伴有肾脏损害的患者在予以干扰素为基础的治疗时,应注意肌酐清除率的变化,肌酐清除率低于50%时,应避免使用利巴韦林。由于干扰素治疗可以加重特发性混合性冷球蛋白血症患者外周神经病变,所以,对于伴有神经病变的慢性丙型肝炎并发特发性混合性冷球蛋白血症患者,是否予以干扰素治疗还未达成共识。

部分患者治疗中需联合皮质类固醇激素,但考虑到激素的免疫抑制作用,应该短期、低剂量应用(严重神经和肾脏疾病除外),为了促进免疫复合物的清除,可以采用血浆置换或吸附治疗,特别是出现急性表现的患者。出现危及生命的严重器官损害且激素治疗无应答时,可予以环孢素免疫抑制剂治疗,但可因免疫抑制而促进肝脏疾病进展。

对于伴有肾脏损害和血管炎、且干扰素治疗无应答或有禁忌证的患者,可以采用利妥昔单抗(CD20的单克隆抗体)治疗,通过治疗可以降低冷球蛋白滴度,改善临床表现和肾脏功能,但会出现HCV RNA负荷增高。

膜增殖性肾小球肾炎

伴有Ⅱ型冷球蛋白血症的膜增殖性肾小球肾炎患者,在接受正确的干扰素抗病毒治疗后可以获得良好的持续病毒学应答。

HCV感染与肾小球疾病相关的临床证据越来越多,伴有Ⅱ型冷球蛋白血症的膜增殖性肾小球肾炎是HCV感染者肾脏损害的最主要表现形式。不伴有冷球蛋白血症的肾小球肾炎和膜性肾病很少与HCV感染有关。在治疗前应该获得明确的组织学诊断,从而明确HCV在诱导膜增殖性肾小球肾炎中的作用。具有明显组织学损害的患者,联合免疫抑制剂治疗有效,可以考虑应用。

糖尿病

在丙型肝炎肝硬化患者中,糖尿病发生率高达25%。

有报告显示,HCV感染人群的糖尿病发生率高于一般人群,甚至有学者认为HCV感染是发生糖尿病的危险因素而不论是否出现肝脏损害。当慢性丙型肝炎患者所感染的HCV为基因2a型时,患者不仅易于发生糖尿病,而且易发展为肝硬化。在伴有糖尿病的慢性丙型肝炎患者中,即使检测不到抗胰岛素抗体,胰岛素抵抗的几率仍很高。这些患者应用干扰素治疗的意义还未能达成共识,在部分患者中可能会诱导抗胰岛素自身抗体的产生。

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