热休克蛋白

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热休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs),是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质。当有机体暴露于高温的时候,就会由热激发合成此种蛋白,来保护有机体自身。许多热休克蛋白具有分子伴侣活性。按照蛋白的大小,热休克蛋白共分为五类,分别为HSP100,HSP90,HSP70,HSP60 以及小分子热休克蛋白 small Heat Shock Proteins (sHSPs)( Kyeong et al., 1998)。

小分子热休克蛋白分子量为12-34KD,它的分布极为广泛,从细菌到人的基因组里都有小分子热休克蛋白的基因

与其他大分子的热休克蛋白不同的是,小分子热休克蛋白似乎对于细胞的功能并不是必不可少的。但是,sHSPs具有多种功能,包括赋予细胞以耐热性以抵抗高温,作为分子伴侣以防止蛋白聚集,对坑正常的细胞死亡,从而调节细胞的生存和死亡的平衡。能避免底物变性的sHSPs最少量与底物和热休克蛋白都有关(Rosalind et al., 1998)。

许多小分子热休克蛋白基因一般并不表达,显著表达小分子热休克蛋白一般是细胞受到外部刺激的时候,比如高温刺激。现已发现,除了热刺激之外还有许多物理化学刺激可以激活小分子热休克蛋白的表达,例如紫外线射线、机械损伤、酸、氧化剂等等。可见,小分子热休克蛋白是抵御外界不良刺激的重要物质。

指将生物的整体、组织、细胞等从其生活的温度范围内急剧地从低温移向高温时,可显著地促进合成的一组蛋白质。例如将果蝇的幼虫或培养细胞从28℃移至35℃时,则几乎大部分的蛋白质合成停止;与此相反,而休克蛋白的合成却反而被促进。这种促进作用主要是在转录DNA的合成(转录)阶段产生的。同样的现象也见于哺乳类动物、培养细胞、原生动物、植物组织和细菌等。另外观察到,由休克以外的其他处理也会发生类似的现象。这种现象的生理意义尚不清楚,但推测是与生物的温度适应现象有关系。

热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是指细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质。

HSP首先是在果蝇体内发现的。果蝇幼虫唾液腺的多丝染色体(polytene chromosome)比一般染色体粗1~2千倍,故有利于在光学显微镜下进行观察研究。1962年有人发现,将果蝇的培养湿度从25℃提高到30℃(热休克环境温度升高),30分钟后就可在多丝染色体上看到蓬松现象(或称膨突puff),提示这些区带基因的转录加强并可能有某些蛋白质的合成增加。至1974年,后人才从热休克果蝇幼虫的唾液腺等部位分离到了6种新的蛋白质,即HSP。除环境高温以外,其他应激原如缺氧、寒冷、感染饥饿创伤中毒等也能诱导细胞生成HSP。因此,HSP又称应激蛋白(stress protein, SP),但习惯上仍称HSP。

近年研究表明,HSP的生成,不仅见于果蝇,而且是普遍存在于从细菌直至人类的整个生物界(包括植物和动物)的一种现象。例如,1981年有人在实验中证明,将大鼠置于55℃的高温环境,直肠温度迅速升至42~42.5℃,15分钟后使环境温度降至常温,体温也随之于30分钟后降至正常水平。90分钟后处死动物,就可在心、脑、肝、肺等器官的组织内分离出一种分子量为71kD的新的蛋白质,即HSP。

绝大部分生物细胞生成的HSP分子量都在80~110kD、68~74kD和18~30kD之间。不同分子量的HSP,在细胞内的分布也有所不同,例如,在酵母菌中发现的分子量为89kD的HSP是一种可溶性的细胞浆蛋白质,而分子量为68kD、70kD、110kD的HSP却主要分布于核或核仁区域。

HSP在生物界中的一个重要特点是它们在进化过程中的高度保守性。例如。从大肠杆菌酵母、果蝇和人体分离的分子量为70kD的HSP,如果对它们进行全氨基酸序列分析,就可发现它们具有80%以上的相似性。HSP在进化过程中的高度保守性,说明它们具有普遍存在的重要生理功能。然而在这方面的研究,迄今还很不充分。

一、热休克蛋白的诱导和调节的机制

总的来说,HSP的诱导和调节的机制迄今还不清楚,只有一些推测。

应激原诱导HSP生成的速度很快。将果蝇从25℃移至37℃环境,只要20分钟,就可以检出HSP,因而有人推想高温是通过某种已经存在的调节因子作用于基因并从而使转录加强的。实验证明,用热休克细胞的胞浆提取物可以诱导果蝇幼虫唾液腺细胞核内染色体的蓬松现象,而未经热休克的对照细胞胞浆无此种诱导作用。提示胞浆内存在的某种物质,在应激时可被活化而转位到核内,进而启动基因对HSp mRNA的转录。

上述的染色体蓬松现象,即使是在应激原的持续作用下,一般也都在60分钟以内消失,而HSP则由于降解较慢,故可持续存在6小时,提示HSp mRNA的转录受HSP的负反馈调节。

二、热休克蛋白的功能

HSP可提高细胞的应激能力,特别是耐热能力。预先给生物以非致死性的热剌激,可以加强生物对第二次热剌激的抵抗力,提高生物对致死性热剌激的存活率,这种现象称为热耐受。目前对此现象的分子机制仍不太清楚,但许多研究均发现了HSP的生成量与热耐受呈正相关

HSP还可调节Na+-K+-ATP酶的活性。某些细胞经热休克丧失的Na+-K+-ATP酶活性可在3℃培养中随着HSP的产生而得到部分恢复。HSP的诱导剂亚砷酸钠亦可使Na+-K+-ATP酶的活性升高。这种现象可被放线菌素D和环已酰亚胺抑制,提示Na+-K+-ATP酶活性升高是一种基因表达的结果,而不是亚砷酸钠直接作用的结果。

有人通过四膜虫属细胞热休克的研究,发现有些HSP具有促进细胞内糖原异生和糖原生成的作用,使细胞内糖原贮量增多,从而提高应能力。

此外,有人还报道,热、乙醇、亚砷酸钠的预处理不仅能使某些细胞产生热耐受,还能使细胞对阿霉素(adriamycin)的耐受性增强,提示HSP可以增强对各种损伤的抵抗力。

至于在人类的应激中,HSP究竟起什么作用,目前还知之甚少。

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