反应停事件

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沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著!只要学过药的人都知道“海豹胎事件”,同时海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。

1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺,他们本来打算开发一种新型抗菌药物,但是药理试验显示,沙利度胺没有任何抑菌活性,ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时,联邦德国药厂Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用,并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用,还能够显著抑制孕妇的妊娠反应(止吐等反应),1957年10月反应停(沙利度胺,只要服用了妊娠反应就停了,所以叫做反应停)正式投放欧洲市场,不久进入市场,在此后的不到一年内,反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲,作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”,成为“孕妇的理想选择”。

1959年12月,西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形。1961年10月,在原西德妇科学术会议上,有三名医生分别报告发现很婴儿有类似的畸形。这些畸形婴儿没有臂和腿,手和脚直接连在身体上,很像海豹的肢体,故称为"海豹肢畸形儿"及"海豹胎"。除上述畸形外,尚可引起其他畸形的发生。医学研究表明,"海豹胎"的病因,是妇女在怀孕初期服用"反应停" (酞胺哌啶酮)所致。反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成,1956年进入临床并在市场试销,1957年获西德专利,这种药物治疗早孕期间的孕吐反应,有很好的止吐作用,对孕妇无明显毒副作用,相继在51个国家获准销售。从

反应停至婴儿畸形

1956年反应停进入市场至1962年撤药,全世界30多个国家和地区(包括台湾)共报告了"海豹胎1万余例,各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关,如在西德就引起至少6000例畸胎,英国出生了5500个这样的畸胎,日本约1000余例,台湾省也至少有69例畸胎出生。只有美国,由于官方采取了谨慎态度,没有引进这种药,因此,除自己从国外带入服用者造成数例畸胎外,基本没有发生这样病例。反应停所造成的胎儿畸形,成为20世纪最大的药物导致先天畸形的灾难性事件,至今仍有法律纠纷。反应停是第一个被明确为人类致畸的药物。此后全世界进行了大规模的药物致畸的研究,结果发现了不少药物有不同程度的致畸作用。

反应停对人与动物的一般毒性极低,如服用14克并不使人死亡。但其可选择性地作用于胚胎,对胚胎的毒性明显大于母体,其对胎儿的致畸作用可高达50%一80%,如在妊娠第3--8周服用,其后代畸形发生率可高达100%,对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。

通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明,反应停对大约15个种属的动物有不同程度的致畸作用,并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感,并可观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停,可使其胎儿100%发生海豹肢畸形儿。

有关研究表明,反应停对胚胎的毒性,有明显的时间性,即敏感期。在不同的孕期服用反应停,可引起不同的畸形。如停经后 34一38天(受孕第20一24天)服药,可引起无耳畸形颅神经的畸形;如停经后36一45天服药,可引起心脏血管的畸形;而缺臂、短脚则是在停经后38一47天服药所致;但在停经50天后服药,一般不会引起畸形。研究结果表明,反应停造成的胎儿畸形,主要不是药物的毒性,而是药物的强烈致畸作用。

最近经研究证实,反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性分子中的一种,另一种分子是安全的。  

反应停事件是药物史上的悲剧,因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人,还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。而美国,因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持,美国免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为反应停,公众要求国会加强立法。1962年10月10日,国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。

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