支气管哮喘

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支气管哮喘(Bronchial Asthma)简称哮喘,国内著作也称为哮喘病。是由多种细胞(比如肥大细胞嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞中性粒细胞气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经过治疗缓解。支气管哮喘如诊治不及时,随着病程的延长可发生气道不可逆性缩窄和气道重塑。而当哮喘得到控制后,多数患者很少出现哮喘发作,严重哮喘发作则更少见。来自全球哮喘负担的数据表明,尽管从患者和社会的角度来看,控制哮喘的花费似乎很高,但不正确的治疗可导致哮喘反复发作,治疗费用将会更高。因此,合理的防治至关重要。为此,世界各国的哮喘防治专家共同起草,并不断更新了全球哮喘防治倡议(Global Initiative For Asthma,GINA)。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。

目录

患者开篇必读

  1. 支气管哮喘(哮喘病)是一种终身疾病,目前的医学水平尚不能彻底治愈,广大患者切不能为求彻底治愈而误信虚假广告或滥用偏方,一来延误病情,二来造成经济损失。
  2. 虽然支气管哮喘尚不能彻底治愈,但是只要在专科医生的指导下用药,一般可以较好地控制病情,生活与常人无异,这是最好的结果。
  3. 部分患者病情反复,绝大部分原因是因为没有坚持哮喘病的用药原则,三天打鱼两天晒网,导致疾病反复发作。
  4. 目前治疗哮喘病的最主要的药物是糖皮质激素,缓解期控制则首选吸入型的糖皮质激素(ICS),通过吸入给药,全身副作用非常小,患者不必担心会带来严重不良反应。
  5. 有朝一日,我们一定能克服哮喘病的难题,彻底治愈它。

科普教育文阅读

流行病学

国外支气管哮喘患病率死亡率逐渐上升,全世界支气管哮喘者约1亿人,成为严重威胁人们健康的主要慢性疾病。我国成人哮喘患病率为1.2%-25.5%,儿童哮喘患病率达3.3%-29.0%。成人男女患病率大致相同,发达国家高于发展中国家,城市高于农村。大约40%的患者有家族史。

病因

哮喘的病因还不十分清楚,患者个体过敏体质及外界环境的影响是发病的危险因素。哮喘与多基因遗传有关,同时受遗传因素和环境因素的双重影响。许多调查资料表明,哮喘患者亲属患病率高于群体患病率,并且亲缘关系越近,患病率越高;患者病情越严重,其亲属患病率也越高。目前,哮喘的相关基因未完全明确,但有研究表明存在有与气道高反应性IgE调节和特应性反应相关的基因,这些基因在哮喘的发病中起着重要作用。

外界环境的影响是发病的危险因素。

  1. 吸入物:吸入物分为特异性和非特异性两种。前者如尘螨、花粉、真菌、动物毛屑等;非特异性吸入物如硫酸、二氧化硫、氯氨等。职业性哮喘的特异性吸入物如甲苯二异氰酸酯邻苯二甲酸酐乙二胺青霉素蛋白酶淀粉酶蚕丝、动物皮屑排泄物等,此外,非特异性的尚有甲醛、甲酸等。
  2. 感染:哮喘的形成和发作与反复呼吸道感染有关。在哮喘患者中,可存在有细菌病毒支原体等的特异性IgE,如果吸入相应的抗原则可激发哮喘。在病毒感染后,可直接损害呼吸道上皮,致使呼吸道反应性增高。有学者认为病毒感染所产生的干扰素、IL-1使嗜碱性粒细胞释放的组胺增多。在乳儿期,呼吸道病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)感染后,表现哮喘症状者也甚多。由于寄生虫蛔虫钩虫引起的哮喘,在农村仍可见到。
  3. 食物:由于饮食关系而引起哮喘发作的现象在哮喘病人中常可见到,尤其是婴幼儿容易对食物过敏,但随年龄的增长而逐渐减少。引起过敏最常见的食物是鱼类、虾蟹、蛋类、牛奶等。
  4. 气候改变:当气温、温度、气压和(或)空气中离子等改变时可诱发哮喘,故在寒冷季节或秋冬气候转变时较多发病。
  5. 精神因素:病人情绪激动、紧张不安、怨怒等,都会促使哮喘发作,一般认为它是通过大脑皮层迷走神经反射或过度换气所致。
  6. 运动:约有70%~80%的哮喘患者在剧烈运动后诱发哮喘,称为运动诱发性哮喘,或称运动性哮喘。典型的病例是在运动6~10分钟,停止运动后1~10分钟内支气管痉挛最明显,许多患者在30~60分钟内自行恢复。运动后约有1小时的不应期,在此期间40%~50%的患者再进行运动则不发生支气管痉挛。临床表现有咳嗽、胸闷、气急、喘鸣听诊可闻及哮鸣音。有些病人运动后虽无典型的哮喘表现,但运动前后的肺功能测定能发现有支气管痉挛。本病多见于青少年。如果预先给予色甘酸钠酮替芬氨茶碱等,则可减轻或防止发作。有关研究认为,剧烈运动后因过度通气,致使气道粘膜的水分和热量丢失,呼吸道上皮暂时出现克分子浓度过高,导致支气管平滑肌收缩。
  7. 哮喘与药物:有些药物可引起哮喘发作,如心得安等因阻断β2-肾上腺素能受体而引起哮喘。约2.3%~20%哮喘患者因服用阿司匹林类药物而诱发哮喘,称为阿司匹林哮喘。患者因伴有鼻息肉和对阿司匹林耐受低下,因而又将其称为阿司匹林三联症。其临床特点有:服用阿司匹林可诱发剧烈哮喘,症状多在用药后2小时内出现,偶可晚至2~4小时。患者对其他解热镇痛药非甾体抗炎药可能有交叉反应;儿童哮喘患者发病多在2岁以前,但大多为中年患者,以30~40岁者居多;女性多于男性,男女之比约为2∶3;发作无明显季节性,病情较重又顽固,大多对激素有依赖性;半数以上有鼻息肉,常伴有常年性过敏性鼻炎和(或)鼻窦炎鼻息肉切除术后有时哮喘症状加重或促发;常见吸入物变应原皮试多呈阴性反应;血清总IgE多正常;家族中较少有过敏性疾病的患者。关于其发病机制尚未完全阐明,有人认为患者的支气管环氧酶可能因一种传染性介质(可能是病毒)的影响,致使环氧酶易受阿司匹林类药物的抑制,即对阿司匹林不耐受。因此当患者应用阿司匹林类药物后,影响了花生四烯酸代谢,抑制前列腺素的合成,使PGE2/PGF2α失调,使白细胞三烯生成量增多,导致支气管平滑肌强而持久的收缩。  

发病机制

哮喘的发病机制不完全清楚,可概括为免疫-炎症反应、神经机制和气道高反应性及其相互作用。 (1)免疫-炎症机制:免疫系统在功能上分为体液(抗体)介导的和细胞介导的免疫,均参与哮喘的发病。

  1. 抗原通过抗原递呈细胞激活T细胞,活化的辅助T细胞产生白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-10、IL-13等进一步激活B淋巴细胞,后者合成特异性IgE,并结合于肥大细胞核嗜碱性粒细胞等细胞表面的IgE受体。若变应原再次进入体内,可与结合在细胞的IgE交联,使该细胞合成并释放多种活性介质导致气管平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可以分泌多种介质,使气道病变加重,炎症浸润增加,产生哮喘的临床症状。这是一个典型的变态反应过程
  2. 活化的Th细胞分泌的细胞因子,可以直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞,使之在气道浸润和聚集。这些细胞相互作用可分泌出许多种炎症介质和细胞因子,构成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络,使气道收缩,黏液分泌增加,血管渗出增多。根据介质产生的先后可分为快速释放性介质,比如组胺;继发产生性介质,比如前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)等。肥大细胞激活后,可释放出组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF)、中性粒细胞趋化因子(NCF)、LT等介质。肺泡巨噬细胞激活后可释放血栓素(TX)、PG、PAF等介质。进一步加重气道高反应性和炎症。
  3. 各种细胞因子及环境刺激因素也可以直接作用于气道上皮细胞,后者分泌内皮素-1(ET-1)及基质金属蛋白酶(MMP)并活化各种生长因子,特别是转移生长因子-β(TGF-β)。以上因子共同作用于上皮下成纤维细胞核平滑肌细胞,使之增值而引起气道重塑。
  4. 由气道上皮细胞、包括血管内皮细胞产生的黏附分子(AMs)可介导白细胞与血管内皮细胞的黏附,白细胞由血管内转移至炎症部位,加重了气道炎性过程。

总之,哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞炎症介质细胞因子参与的相互作用的结果,关系十分复杂,有待进一步研究。

(2)神经机制:神经因素也被认为是哮喘发病的重要环节。支气管受复杂的自主神经支配。除了胆碱能神经、肾上腺素能神经外,还有非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经系统。支气管哮喘与β-肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关,并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质比如血管活性肠肽(VIP)、一氧化氮(NO),及收缩支气管平滑肌的介质如P物质神经激肽、两种平衡失调,则可引起支气管平滑肌收缩。

(3)气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR):表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应,是哮喘患者发生发展的另一个重要因素。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一,当气道受到变应原或其他刺激后,由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与,气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等而导致气道高反应性。AHR常有家族倾向,受遗传因素的影响。AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征,然而出现AHR者并非都是支气管哮喘,如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等也可出现AHR。

分类

由于支气管哮喘的发病机制和病理生理学的研究进展很快,目前难以制定国际上统一的分类方法。由于缺乏统一的规定,临床上对支气管哮喘的分类方法非常复杂,争论较大。再此,我们将目前临床上使用的或提出的各种分类方法做一概括性介绍。

  1. 根据免疫学分型:许多免疫学家和变态反应学家提议将支气管哮喘分为变应性哮喘和非变应性哮喘,以变应性哮喘更为常见。变应性哮喘又可分为IgE介导型哮喘和非IgE介导变应性哮喘,这是目前被广泛认可的支气管哮喘分类方法。由于近年来有人认为所有的支气管哮喘病都与变态反应有关,因此对该分类方法也有不同意见。
  2. 根据发病诱因分类:这是目前许多作者较为认同的分类方法。根据常见发病诱因的不同而将支气管哮喘(以下称为哮喘病)分为变应性哮喘、感染性哮喘运动性哮喘药物性哮喘职业性哮喘心因性哮喘以及某些特殊类型的哮喘(比如月经性和妊娠性哮喘)等。但由于哮喘病的病因复杂多变,这种根据发病诱因而进行分类的方法也有一定的缺陷,比如变应性哮喘也可由感染因素、运动因素、职业性因素、心理因素等而诱发或加重。
  3. 根据哮喘的病程分类:根据哮喘病程的长短,将哮喘病分为慢性哮喘和急性哮喘。但是近年来有学者认为哮喘病均为慢性疾病,把哮喘病分为急性和慢性也不恰当,提出应当把哮喘病分为缓解期和急性发作期,然后根据缓解期和急性期的不同特点进行病情严重程度的分类。
  4. 根据病情严重程度分类:根据GINA方案,临床上通常将慢性哮喘的病情依据严重程度分为4型:1)轻度间歇性哮喘;2)轻度持续性哮喘;3)中度持续性哮喘;4)重度持续性哮喘。这种分类方法也称为哮喘病严重程度的阶梯分类法。我们在临床上为了诊断和治疗的需要,还常常根据患者是否有气道阻塞和阻塞的严重程度将哮喘病分为隐匿型哮喘、咳嗽变异性哮喘难治性哮喘脆性哮喘等。这事目前争议较为小的分类方法。
  5. 根据发病年龄分类:主要分为婴幼儿哮喘(2岁以下)、儿童哮喘(3-12岁)、青少年哮喘(13-20岁)、成年人哮喘(20-60岁)和老年性哮喘(60岁以上)。其中儿童哮喘是网上搜索哮喘类型最多的。
  6. 根据发病时间分类:可分为常年性哮喘和季节性哮喘。
  7. 根据对糖皮质激素的反应分类:可分为非激素依赖型哮喘激素依赖型哮喘激素抵抗型哮喘
  8. 根据中医辨证分类:中医对哮喘病的分类有急性期和缓解期之分,急性期可分为寒喘、热喘两种类型。缓解期可分为肺虚型、肾虚型、脾虚型三大主型。

病理学

哮喘患病率的地区差异性较大,各地患病率约1%~13%不等,我国近年上海、广州、西安等地抽

支气管哮喘

样调查结果,哮喘的患病率约1%~5%。全国五大城市的资料显示13~14岁学生的哮喘发病率为3~5%,而成年人患病率约1%。男女患病率大致相同,约40%的患者有家族史。发达国家高于发展中国家,城市高于农村。

疾病早期,因病理的可逆性,肉眼观解剖学上很少器质性改变。随疾病发展病理学变化逐渐明显,肉眼可见肺过度充气及肺气肿,肺柔软疏松,可合并有肺大泡。支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓。支气管壁增厚、粘膜肿胀充血形成皱襞,粘液栓塞局部可发现肺不张显微镜下的改变比较明显。即使在轻症的哮喘患者,可见气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与嗜中性粒细胞浸润。哮喘发作期,气道粘膜下组织水肿微血管通透性增加,支气管内分泌物贮留,支气道平滑肌痉挛,纤毛上皮剥离,基底膜露出,杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变。若哮喘长期反复发作,表现为支气管平滑肌的肌层肥厚,气道上皮细胞下的纤维化等致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。  

临床表现

症状

  1. 前驱症状:在变应原引起的急性哮喘发作前往往有鼻子和粘膜的卡他症状,比如打喷嚏流鼻涕、眼睛痒、流泪、干咳胸闷等。
  2. 喘息呼吸困难:是哮喘的典型症状,喘息的发作往往较突然。呼吸困难呈呼气性,表现为吸气时间短,呼气时间长,患者感到呼气费力,但有些患者感到呼气和吸气都费力。
  3. 咳嗽咳痰:咳嗽是哮喘的常见症状,由于气道的炎症和支气管痉挛而引起。干咳常是哮喘的前兆,哮喘发作时,咳嗽、咳痰症状反而减轻,以喘息为主。哮喘发作接近尾声时,支气管痉挛和气道狭窄减轻,大量气道分泌物需要排除时,咳嗽、咳痰可能加重,咳出大量的白色泡沫痰。有一部分哮喘患者哮喘急性发作时,以刺激性干咳为主要表现,无明显喘息症状,这部分哮喘称为咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)。
  4. 胸闷胸痛:哮喘发作时,患者可有胸闷和胸部发紧的感觉。如果哮喘发作较重,可能与呼吸肌过度疲劳和拉伤有关。突发的胸痛要考虑自发性气胸的可能。

体征

哮喘的体征可与哮喘的发作有密切关系,在哮喘缓解期可无任何阳性体征。在哮喘急性发作期,根据病情严重程度不同可有不同的体征。

  1. 一般体征:哮喘患者在发作时,精神一般比较紧张,呼吸加快、端坐呼吸,严重时可出现口唇和手指(脚趾)紫绀
  2. 呼气延长和双肺哮鸣音:在胸部听诊时可听到呼气时间延长而吸气时间缩短,伴有双肺如笛声的高音调,称为哮鸣音。这是小气道梗阻的特征。双肺漫步的哮鸣音在呼气时较为明显,称呼气性哮鸣音。很多哮喘患者在吸气和呼气都可闻及哮鸣音。单侧哮鸣音突然消失要考虑自发性气胸的可能。在哮喘严重发作,支气管发生极度狭窄,出现呼吸肌疲劳时,喘鸣音反而消失,成为寂静肺(silent lung),是病情危重的表现。
  3. 肺过度膨胀特征:即肺气肿体质。表现为胸腔的前后径扩大,肋间隙增宽,叩诊音过清音,肺肝浊音界下降,心浊音界缩小。长期哮喘的患者可有桶状胸,儿童可有鸡胸
  4. 奇脉重症哮喘患者发生奇脉是吸气期间收缩压下降幅度增大的结果。这种吸气期收缩压下降的程度和气流受限的程度相关,它反映呼吸肌对胸腔压波动的影响程度明显增加。呼吸肌疲劳的患者不再产生较大的胸腔压波动,奇脉消失。严重的奇脉是重症哮喘的可靠指征。
  5. 呼吸肌疲劳的表现:表现为辅助呼吸肌的动用,肋间肌和胸锁乳突肌的收缩,还表现为反常呼吸,即吸气时下胸壁和腹壁向内收。
  6. 重症哮喘的体征:随着气流受限的加重,患者变得更窘迫,说话不连贯,皮肤潮湿,呼吸和心率加快,并出现奇脉和呼吸肌疲劳的表现。呼吸疲劳大于25次/分,心率大于110次/分,奇脉大于25mmHg是重症哮喘的指征。患者垂危状态时可出现寂静肺或呼吸乏力、紫绀心动过缓、意识恍惚、昏迷等表现。

辅助检查

  1. 血液常规检查 发作时可有嗜酸性粒细胞增高,但多数不明显,如并发感染可有白细胞数增高,分类嗜中性粒细胞比例增高。
  2. 痰液检查 涂片在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞,可见嗜酸性粒细胞退化形成的尖棱结晶(Charcort-Leyden结晶体),粘液栓(Curschmann螺旋)和透明的哮喘珠(Laennec珠)。如合并呼吸道细菌感染痰涂片革兰染色细胞培养药物敏感试验有助于病原菌诊断及指导治疗。
  3. 呼吸功能检查:是诊断哮喘的非常重要的检查。本病的主要病理生理特征是阻塞性通气障碍,气道阻力增高。典型的肺功能改变为:通气功能减低,第一秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气中期流量(MMFR)、25%与50%肺活量时最大呼气流量(V25,V50)均减低;气体分布不均;残气容积(RV)、功能残气量(FRC)和肺总量(TLC)增加;严重者肺活量(VC)减少。临床上常运用几项检查协助诊断和鉴别诊断,包括支气管激发试验支气管舒张试验呼气峰流速(PEF)等。
  4. 血气分析 哮喘严重发作时可有缺氧,PaO2和SaO2降低,由于过度通气可使PaCO2下降,pH值上升,表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘,病情进一步发展,气道阻塞严重,可有缺氧及CO2潴留,PaCO2上升,表现呼吸性酸中毒。如缺氧明显,可合并代谢性酸中毒
  5. 胸部X线检查 早期在哮喘发作时可见两肺透亮度增加,呈过度充气状态;在缓解期多无明显异常。如并发呼吸道感染,可见肺纹理增加及炎症性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸纵隔气肿并发症的存在。
  6. 特异性过敏原的检测 可用放射性过敏原吸附试验(RAST)测定特异性IgE,过敏性哮喘患者血清IgE可较正常人高2~6倍。在缓解期可作皮肤过敏试验判断相关的过敏原,但应防止发生过敏反应

诊断

诊断标准

在中华医学会呼吸病学分会哮喘学组在2008年制订的支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗及教育和管理方案)中,哮喘病的诊断标准是:

  1. 反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽,多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。
  2. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性,以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长。
  3. 上述症状可经治疗缓解或自行缓解。
  4. 除外其他疾病所引起的喘息气急胸闷咳嗽
  5. 临床症状不典型者(如无明显喘息或体征)应至少具备以下一项试验阳性:
    1. 支气管激发试验运动试验阳性;
    2. 支气管舒张试验阳性(FEV1增加15%以上,且FEV1绝对值增加>200ml);
    3. 昼夜PEF变异率≥20%

符合以上1-4条或4、5条者,可确诊为支气管哮喘。以上三种试验方法分别参考词条或相关著作。

支气管哮喘的分期和严重度分级

根据临床表现支气管哮喘可分为急性发作期和缓解期。哮喘急性发作期是指在4周内哮喘的症状间有发作。缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失,肺功能恢复到急性发作前水平,并维持4周以上。

哮喘患者的病情评价应分为两个部分:

  1. 非急性发作期病情的总评价:许多哮喘患者即使就诊当时没有急性发作,但在相当长的时间内总是不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷),因此需要依据就诊前一段时间的发作频率、严重程度、需要用药物和肺功能情况对其病情进行总的估价(见表1)。
  2. 哮喘急性发作时严重程度的评价:哮喘急性发作是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加重,常有呼吸困难和喘鸣,伴有呼气流量降低。对病情严重程度作出正确评估,是给予及时有效的治疗的基础。对重症哮喘的认识,是避免哮喘引起死亡的关键。哮喘急性发作时严重程度评估的方法见表2。

鉴别诊断

(1)左心衰引起的喘息样呼吸困难:过去称为心源性哮喘,发作时的症状与哮喘相似,但其发病机制与病变本质则与支气管哮喘截然不同,为避免混淆,目前已不再用“心源性哮喘”一词。患者多有高血压冠心病风湿性心脏病二尖瓣狭窄等病史和体征。阵发性咳嗽、咳粉红色泡沫痰,双肺可闻及广泛的湿罗音和哮鸣音,左心界扩大,心率增快,心尖部可闻及奔马律。病情许可做胸部X线检查,可见心脏增大,肺淤血征,有助于鉴别。若一时难以鉴别,可雾化吸入β2受体激动剂或静脉注射氨茶碱缓解症状后,进一步检查,忌用肾上腺素吗啡类药物,假如是冠心病等而非哮喘,肾上腺素可造成心肌缺氧进一步加重,加剧病情,吗啡则会抑制呼吸,造成更为严重的呼吸困难。

(2)慢性阻塞性肺疾病(COPD):多见于老年人,有慢性咳嗽史,喘息长年存在,有加重期。患者多有长期吸烟或接触有害气体的病史。有肺气肿体征,双肺或可闻及湿罗音。但临床上严格将COPD和哮喘区分有时十分困难,用支气管扩张剂和口服或吸入激素做治疗性试验可能有所帮助,因为哮喘患者对激素反应好,而COPD患者则较差。目前认为中重度COPD患者也应吸入激素治疗。应该注意,COPD也可与哮喘合并同时存在。

除此以外,尚需与胸腔外上气道疾病(比如气管的良恶性肿瘤、异物等)、肺嗜酸性粒细胞增多症变态反应性支气管肺曲菌病、气管支气管软化及复发性多软骨炎、过敏性血管炎和肉芽肿病、变应性肉芽肿性血管炎、支气管内膜结核等。

并发症

发作时可并发气胸纵隔气肿肺不张;长期反复发作和感染或并发慢性支气管炎肺气肿支气管扩张间质性肺炎肺纤维化和肺原性心脏病。   

西医治疗

尽管哮喘的病因及发病机理均未完全阐明,但目前的治疗方法,只要能够规范地长期治疗,绝大多数患者能够使哮喘症状能得到理想的控制,减少复发乃至不发作,与正常人一样生活、工作和学习。为使哮喘诊断治疗工作规范化,1994年在美国国立卫生院心肺血液研究所与世界卫生组织的共同努力下,共有17个国家的301多位专家组成小组,制定了关于哮喘管理和预防的全球策略(GINA)。中华医学会呼吸分会也于1993年和1997年议定和修订了中国的哮喘防治指南,促进了防治水平的提高。

成功的哮喘治疗的目标

  1. 尽可能控制症状,包括夜间症状。
  2. 改善活动能力和生活质量。
  3. 使肺功能接近最佳状态。
  4. 预防发作及加剧。
  5. 提高自我认识和处理急性加重的能力,减少急诊或住院。
  6. 避免影响其它医疗问题。
  7. 避免了药物的副作用
  8. 预防哮喘引起死亡。

上述治疗的目标的意义在于强调:①应该积极地治疗,争取完全控制症状。②保护和维持尽可能正常的肺功能。③避免或减少药物的不良反应。为了达到上述目标,关键是有合理的治疗方案和坚持长期治疗。吸入疗法是达到较好疗效和减少不良反应的重要措施。

治疗药物和方法

治疗哮喘药物因其均具有平喘作用,常称为平喘药,临床上根据他们作用的主要方面又将其分为:

支气管舒张药

此类药除主要作用为舒张支气管,控制哮喘的急性症状。

(1)β2激动剂:β2激动剂主要通过激动气道平滑肌的β2-受体,活化腺苷酸环化酶,使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加,游离Ca2+减少,从而松弛支气管平滑肌。是控制哮喘急性发作症状的首选药物。也能激动肥大细胞膜上的β2-受体,抑制介质的释放。但长期应用可引起β2-受体功能下调和气道反应性增高,因此,经常需用β2激动剂者(2次/周),应该配合长期规律应用吸入激素。此类药物有数十个品种,可分成三代。①第一代:非选择性的β2激动剂,如肾上腺素麻黄素异丙肾上腺素等,因其心血管副作用多而已被高选择性的β2激动剂所代替。②第二代:选择性短效的β2激动剂,如沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)和酚丙喘宁(fenoterol)等,作用时间4~6小时,对心血管系统的副作用明显减少。③第三代:新一代长效的选择性β2激动剂,如沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(Formoterol)和丙卡特罗(procaterol)等。但单独的长效β2受体激动剂(比如福莫特罗沙美特罗)不被推荐用于支气管哮喘治疗,因为可能引起哮喘患者猝死,所以现在是和吸入激素联合使用,比如舒利迭信必可等。

(2)茶碱类:茶碱类除能抑制磷酸二脂酶,提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外,同时具有腺苷受体的拮抗作用;并能促进体内肾上腺素的分泌;增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。是目前常用的治疗哮喘的药物之一。目前用于临床的药物品种有氨茶碱、茶碱、羟丙茶碱二羟丙茶碱、恩丙茶碱等。可以口服和静脉用药。口服药有普通剂型和缓释放型(长效)。缓释放型茶碱血药浓度平稳,有利于提高疗效和降低不良反应,但起效时间较长。

口服氨茶碱一般剂量每日~8mg/kg,缓释放茶碱每日~12mg/kg。静脉给药主要应用于重危症哮喘。首次注射剂量为4~6mg/kg而且应缓慢注射,注射时间应大于15min,静脉滴注维持量为每小时0.8~1.0mg/kg,每日用量一般不超过750mg~1000mg。

(3)抗胆碱能药物:吸入抗胆碱药物,如溴化异丙托品(Ipratropine bromide)等,可以阻断节后迷走神经通路,降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用,并能阻断反射性支气管收缩。但该药起效要30分钟,相对β2激动剂来说较慢,后者只需要几分钟。有学者认为联合吸入治疗使支气管舒张作用增强并持久,主要应用于单独应用β2激动剂未能控制症状的哮喘患者,对合并有慢性阻塞性肺疾病时尤为合适。可用MDI或持续雾化吸入,每日~4次,每次~250μg吸入。约15分钟起效,维持6~8小时。不良反应少,少数病人有口苦或口干感。长效制剂噻托溴铵思力华)不被推荐用于哮喘的维持治疗。

抗炎药

由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症的,所以控制慢性气道炎症,是哮喘的基本治疗,对哮喘长期理想的控制起到重要的作用。常用的药物是吸入的糖皮质激素色酮类药物。一些新的药物,如白三烯调节剂、长效β2激动剂和控释型茶碱也有一定的抗炎作用。

(1)糖皮质激素: 糖皮质激素(简称激素)是当前防治哮喘最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化;抑制细胞因子的生成;抑制炎症介质的释放;增强平滑肌细胞β2受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。

吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗,是哮喘的第一线的药物治疗。吸入激素通过其分子结构上增加了酯性基团,使局部抗炎效价明显增加,作用于呼吸道局部,所用剂量较小,药物进入血液循环后在肝脏迅速被灭活,全身性不良反应少。主要的不良反应是口咽不适、口咽炎、声音嘶哑或口咽念珠菌感染,喷药后用清水漱口可减轻局部反应。使用不同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用4-7天后口咽炎能自然恢复。常用的吸入激素有二丙酸培氯米松(Beclomethasone Dipropionate)、布地奈德(Budesonide)、氟尼缩松(Flunisolide)和曲安缩松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已发展了一些新的活性更强的吸入激素,如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增强2倍,副作用少。如果单纯吸入激素不能控制的哮喘,则推荐使用吸入激素联合长效β2受体激动剂,比如舒利迭信必可。这是哮喘治疗的黄金组合。

(2)色苷酸二钠: 是一种非皮质激素抗炎药物。作用机制尚未完全阐明,能够稳定肥大细胞膜,抑制介质释放,对其他炎症细胞释放介质亦有一定的抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应,以及运动和过度通气引起的气道收缩。雾化吸入5~20mg或干粉吸入20mg,每日~4次。本品体内无积蓄作用,少数病例可有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹,孕妇慎用。

(3)其他药物 :白三稀调节剂包括白三烯受体拮抗剂合成抑制剂(5-脂氧酶抑制剂)。目前能成功应用于临床的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂有扎鲁斯特(Zafirlukast 20mg每日两次)和孟鲁斯特(Montelukast10 mg每天一次) ,不仅能缓解哮喘症状,且能减轻气道炎症,具有一定的临床疗效,可以用于不能使用激素的患者或者联合用药。主要不良反应是胃肠道症状,通常较轻微,少数有皮疹,血管性水肿转氨酶升高,停药后可恢复正常。长效β2激动剂或控释茶碱类药物在当独应用时无明显抗炎作用,但与吸入皮质激素联合使用,可明显增加吸入激素的抗炎作用。

特异性免疫治疗

注意:大多数患者而言,该法并不是最好的,最好的方法应该是吸入激素联合长效β受体激动剂治疗。

也称脱敏治疗,是哮喘的重要治疗方法之一,是当前变应性哮喘防治策略的主要组成部分,是哮喘病因治疗的唯一方法,它可以改变哮喘病程、阻滞症状的恶化和防止对新的变应原产生过敏。SIT用于哮喘的治疗已经有90多年历史,早在1911年,该疗法的创始者---英国的Noon 和 Freeman应用SIT治疗枯草热和变应性鼻炎获得成功,之后其被广泛用于包括哮喘在内的变应性疾病的治疗。然后,半个多世纪以来,SIT的作用机制一直未明,对它的临床疗效及安全性亦有两种完全不同的观点。在20世纪70年代前后,由于该疗法可能激发严重过敏而一度受到冷落,英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌。近年来,随着对变态反应性疾病机制的深入研究以及免疫治疗机制的进一步认识,大量基础和临床研究均证实了SIT的有效性和安全性。而且,随着高浓度、高免疫原性和低变应原性的标准化变应原制剂的应用及治疗方案的改进,SIT对支气管哮喘的疗效逐年增加。1998年,在日内瓦世界卫生组织(WHO)变应原免疫治疗工作组会议上,根据欧洲变态反应和临床免疫学学会(EAACI)关于SIT的总结报告,同时公布了WHO立场件《变应原免疫治疗:变应性疾病的治疗性疫苗》,成为第一个为国际共识的全球变应原免疫治疗指南,将“变应原浸液”明确改为“变应原疫苗”,并正式将特异性免疫治疗命名为“特异性变应原疫苗治疗”(specific allergy vaccination therapy,SAVT).全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma, GINA)也肯定了目前以吸入糖皮质激素为主的哮喘治疗方案中,SIT仍然占有重要地位,并把SIT纳入哮喘的治疗规范之中,成为支气管哮喘缓解期的主要治疗措施之一。

抗-IgE单克隆抗体

是一种针对人类IgE的重组单克隆抗体(商品名Xoalir),在治疗过敏性鼻炎和哮喘中已经取得了显著疗效。2003年5月正式获FDA批准上市。Xoalir在治疗中-重度哮喘病和季节性和常年性过敏性鼻炎均有效,已知Xoalir可以降低血清游离IgE水平,低调节周围血嗜碱细胞的IgE受体,可显著降低鼻部和支气管的嗜酸细胞、肥大细胞、以及T细胞和B细胞的数目。

研究表明,对已经吸入高剂量激素仍然不能控制的哮喘病患者,Xoalir有显著的益处。虽然Xolair对支气管哮喘有肯定的疗效,但还没有证据说明Xolair治疗是否优于目前广泛采用的吸入激素治疗方案。按照目前的市场价格,Xolair的治疗费用每年将高达2.6万美元,为其他常规吸入药物的20倍以上。其高昂的治疗费用,不要说发展中国家,就是在欧美那些发达国家,也非一般平民百姓所能承受。因此,Xolair目前只能作为哮喘的二线治疗,适用于那些需要长期口服或吸入糖皮质激素仍不能有效控制症状的严重哮喘患者。也就是说,这是最后一把刀,不到最后不用。用了也不一定好。但应该比不用好。

急性发作期的治疗

急性发作的治疗目的是尽快缓解气道阻塞,纠正低氧血症,恢复肺功能,预防进一步恶化或再次发作,防止并发症。一般根据病情的分度进行综合性治疗。

(1)脱离诱发因素 处理哮喘急性发作时,要注意寻找诱发因素。多数与接触变应原、感冒、呼吸系统感染、气候变化、进食不适当的药物(如解热镇痛药,β受体拮抗剂等)、剧烈运动或治疗不足等因素有关。找出和控制诱发因素,有利于控制病情,预防复发。

(2)用药方案 见表。正确认识和处理重症哮喘是避免哮喘死亡的重要环节。 对于重症哮喘发作,应该在严密观察下治疗。治疗的措施包括①吸氧,纠正低氧血症;②迅速缓解气道痉挛:首选雾化吸入β2-受体激动剂,其疗效明显优于气雾剂。亦可同时加入溴化异丙托品(每次mg)进行雾化吸入。必要时可在1小时内重复应用2-3次,好转后改为每4-6小时一次。如果有呼吸缓慢或停止的情况,可用舒喘宁0.2mg或叔丁喘宁0.25mg加入生理盐水20ml中静脉缓慢注射。静脉使用氨茶碱有助于缓解气道痉挛,但要注意详细询问用药史和过敏史,避免因重复使用而引起茶碱中毒。激素的应用要足量、及时。常用琥珀酸氢化可的松(300-1000mg/天)、甲基强的松龙(100-300mg/天)或地塞米松(10-30mg/天)静脉滴注或注射。然而,激素一般需要3~6小时后才有明显的平喘效果。③经上述处理未缓解,一旦出现PaCO2明显增高(50mmHg)、吸氧下PaO260mmHg、极度疲劳状态、嗜睡、神志模糊,甚至呼吸减慢的情况,应及时进行人工通气;④注意并发症的防治:包括:预防和控制感染;补充足够液体量,避免痰液粘稠;纠正严重酸中毒和调整水电解质平衡,当PH值<7.20时,尤其是合并代谢性酸中毒时,应适当补碱;防治自发性气胸等。第四点治疗应该引起临床医师注意,对于一些较为顽固的哮喘急性发作,在运用支气管扩张剂、全身激素等情况下情况仍无好转,原因往往是因为忽视了第四点:补足液体,平衡酸碱。

缓解期的治疗

一般哮喘经过急性期治疗症状得以控制,但哮喘的慢性炎症病理生理改变仍然存在,因此,必须制定哮喘的长期治疗方案。根据哮喘的控制水平选择合适的治疗方案,对哮喘患者进行哮喘知识教育和控制环境、避免诱发因素贯穿于整个治疗阶段。对于大多数未经治疗的持续性哮喘患者,初始治疗应从第2级治疗方案开始,如果初始评估提示哮喘处于严重未控制,治疗应从第3级开始。从第2级到第5级治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一步中缓解药物都应该按需使用,以便迅速缓解哮喘症状。其他可供选择的缓解用药包括:吸入型抗胆碱能药物、短效或长效口服β2激动剂、短效茶碱等。除非规律地联合使用吸入型糖皮质激素,否则不建议规律使用短效和长效β受体激动剂。由于哮喘的复发性以及多变性,需要不断评估哮喘的控制水平,治疗方法则依据控制水平进行调整。如果当前的治疗方案不能够使哮喘得到控制,那么说明治疗是不够的,治疗方案应该升级直到控制好症状为止。当哮喘控制维持3个月后,治疗方案可以降级。通常情况下,患者在初诊后1-3个月回访,以后每3个月随访一次。如出现哮喘发作时,应在2周至1个月内进行回访。对大多数控制剂来说,最大的治疗效果可能要在3个月后才能显现,只有在这种治疗策略上维持3到4个月后,仍未达到哮喘控制,才考虑增加剂量。大多数患者可以达到并维持哮喘控制,但有少部分难治性哮喘患者可能无法达到同样水平的控制。

以上方案为基本原则,但必须个体化,联合应用,以最小量、最简单的联合,副作用最少,达到最佳控制症状为原则。

中医对哮喘的认识和治疗

哮喘病的中医中药治疗是我国防治哮喘病的独特的学术优势。几千年来我国医学家对中医治疗哮喘病的药物进行了大量探索,并且取得一定成果,如早在两千多年前《神农本草经》就有了麻黄能止咳喘的记载。现代医学对中医中药治疗哮喘病的关注可追溯到20世纪初,从中药麻黄提取的麻黄碱和从洋金花提取的东莨菪碱为β2受体激动剂、抗胆碱能药物的开发提供了指导或借鉴作用。

目前中医学所致的哮喘含有广义和狭义之分。广义的哮喘是指包括心脏、肺等多种疾病引起的喘息症状,即中医的“喘证”;狭义的哮喘则单指支气管哮喘,也即为中医的“哮证”。中医认为哮喘的病因是由于先天禀赋不足,脏腑功能失调导致的宿痰内伏于患者肺内,再由外邪入侵、饮食失调、冷暖不当或情志不畅等外因而诱发。哮喘急性发作期通常以表实为主,而缓解期多以本虚为主,久病反复发作可导致肺、肾、脾的虚证,表现为虚实夹杂、本旭标实的特征。哮喘的辨证施治应遵循“缓则治其本、急则治其标”的原则。

中医治疗哮喘的常用方剂有:麻黄汤小青龙汤大青龙汤定喘汤麻杏石甘汤玉屏风散厚朴麻黄汤等等。

中医治疗哮喘病的传统中药有:麻黄桂枝知母苦参射干沉香半夏桔梗杏仁百合洋金花等等。

应该指出的是,中药也是有其副作用的,现代很多非正规医疗组织打着纯中药无副作用的广告,患者不要上当。美国FDA已经公示了可能引起严重副作用的治疗哮喘病的植物药,包括曼陀罗(含有阿托品、莨菪碱、东莨菪碱)、半边莲(含有山梗菜碱,过量使用可导致呕吐、疼痛、出汗、麻木、甚至死亡等)等。

国内也有大量关于中医药治疗哮喘的研究,总之,中医药是一个巨大的宝藏,需要我们进一步研发更好的治疗哮喘的药物和方法。

预后

哮喘的转归和预与疾病的严重程度有关,更重要的是与正确的治疗方案有关。多数患者经过积极系统的治疗后,能够达到长期稳定。尤其是儿童哮喘,通过积极而规范的治疗后,临床控制率可达95%。青春期后超过50%的患者完全缓解,无需用药治疗。个别病情重,气道反应性增高明显,或合并有支气管扩张等疾病,治疗相对困难。个别病人长期反复发作,易发展为肺气肿,肺原性心脏病,最终导致呼吸衰竭。从临床的角度来看,不规范和不积极的治疗,使哮喘长期反复发作是影响预后的重要因素。

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参考文献

健康问答网关于支气管哮喘的相关提问

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