头孢菌素类药物

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头孢菌素类抗生素(cephalosporins),分子中含有头孢烯半合成抗生素。曾译先锋霉素。属于β-内酰胺类抗生素,是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。作用机理同青霉素,也是抑制细菌细胞壁的生成而达到杀菌的目的。属繁殖期杀菌药。对细菌的选择作用强,而对人几乎没有毒性,具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶过敏反应青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。

头孢菌素类抗生素按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。销量最大的品种有头孢曲松钠头孢唑啉钠头孢噻肟头孢三嗪头孢哌酮头孢呋辛(酯)等。

目录

发展历史

头孢菌素化合物最初是于1948年,由意大利科学家Giuseppe Brotzu从萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来。他发现这些顶头孢分泌出一些物质,可以有效抵抗引致伤寒伤寒杆菌。牛津大学成功提炼出对β内醘胺酶稳定的头孢菌素C,但却未有足够的效力作临床使用。头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸(简称7-ACA)是从头孢菌素C中衍生出来,并已证实与青霉素的核心(即6-氨基青霉烷酸,6-APA)相似。对7-ACA的旁链作出修改,得出一些非常有用的抗生素,而第一种的头孢噻吩便是由礼来公司于1964年发行。

化学结构

头孢菌素

头孢菌素类和青霉素类同属β -内酰胺抗生素,不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA),而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸,这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶。

理化性质

各种头孢菌素均为头孢烷酸的衍生物,其游离酸或取代酸都是有机酸,一般不溶于水,但其钾盐、钠盐则易溶于水,所以临床应用的头孢菌素类的注射剂型主要制成钠盐或钾盐。

头孢烷酸含有不稳定的β-内酰胺环,在有水分子存在的条件下易被水解,碱、酸和温度升高均能促进水解。所以临床应用的头孢菌素注射剂型多制成固体剂型粉针剂

注射用头孢菌素多制成钠盐和钾盐的干燥结晶或粉末,密封于安瓿中。这种粉针安瓿剂在室温下可保存2~3年,临用前加入注射溶媒溶解后需及时使用。

口服用头孢菌素类是一些化学稳定性稍高而且能耐受胃酸的品种,如头孢氨苄头孢羟氨苄等多制成游离酸的片剂或胶囊。   

主要特点

头孢类药物可分布于身体各个部位,因此各个组织器官发生感染,只要致病菌对头孢敏感都可以选用它。它是一种杀菌剂,浓度足够的话可以把细菌杀死,而不像四环素红霉素氯霉素那些抑菌剂,常规剂量下主要起抑制细菌生长的作用。因此头孢类药物可以用于比较危重的感染。

优点一:头孢菌素的抗菌谱比较广,头孢菌素无论是对部分革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌都有较好的抗菌作用。(用革兰氏染色液对细菌进行染色,细菌染成紫蓝色的是阳性菌,染成殷红色的是阴性菌)也就是说对临床中各个科室如内科外科妇产科皮肤科多数常见的致病菌,头孢菌素往往都有一定的抗菌活性,因此在临床上应用甚广。

优点二:细菌如果产生一些破坏某些抗菌药物的酶,可对某些抗菌药物产生耐药,比如细菌对青霉素耐药了,头孢菌素则对细菌产生的这种酶大多数比较稳定,就能替代青霉素杀死细菌。头孢菌素口服的品种相对来说也比较多。这是因为有不少品种口服进胃,人体的胃酸难以破坏它,药效比较稳定。

优点三:和青霉素比,青霉素过敏反应发生率比较高,尤其是青霉素会引起过敏性休克而致命。头孢菌素分子结构与青霉素有相似之处,也会产生过敏反应,但是发生过敏反应的比率要比青霉素低,产生过敏性休克的发生率则更低了。

由于以上的特点就决定头孢菌素在临床上有较高的实用价值。  

分类及药理学特性

按抗菌作用的特点,一般将常用头孢菌素分为四代。

第一代头孢菌素 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第四代头孢菌素
抗菌谱 革兰阳性(+++)革兰阴性(-) 革兰阳性(++)革兰阴性(++)厌氧菌(+)铜绿假单胞菌(-) 革兰阳性(+)革兰阴性(+++)厌氧菌(++)铜绿假单胞菌(++) 革兰阳性(+++)革兰阴性(++++)厌氧菌(+)
常用注射药 头孢噻吩(先锋1)、头孢唑林(先锋5)、头孢拉定(先锋6)、头孢乙氰(先锋7)、头孢匹林(先锋8)、头孢硫脒(先锋18)、头孢西酮 头孢呋辛头孢孟多头孢替安头孢尼西头孢雷特 头孢噻肟头孢唑肟头孢曲松头孢地嗪头孢他定头孢哌酮头孢匹胺头孢甲肟头孢磺啶 头孢匹罗头孢吡肟头孢利定
常用口服药 头孢氨苄(先锋4)、头孢拉定(先锋6)、头孢羟氨苄 头孢呋辛酯头孢克洛 头孢克肟头孢特仑酯头孢他美酯头孢布烯头孢地尼头孢泊肟酯头孢妥仑匹脂

第一代头孢菌素

参看:第一代头孢菌素
较早开发,抗菌活性较强,抗菌谱较窄,抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定,对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定,仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋 V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌(肠球菌除外)等革兰氏阳性菌具有较强的活性,优于第二、三代头孢菌素。

由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的 β-内酰胺酶稳定性较差,所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂(原译沙雷)氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。

第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染,治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。

第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类:①注射用头孢菌素类。代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强,但在体内代谢快,所以半衰期较短(仅0.5小时),维持时间短。非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶(先锋Ⅱ号)抗革兰氏阳性菌最强。但由于肾毒性较大,已趋向淘汰;头孢唑啉(先锋V号)和头孢拉定(先锋Ⅵ号)是临床上最常用的第一代注射用头孢菌素。②口服头孢菌素类。包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗,其抗菌作用强度依序渐增。

第二代头孢菌素

参看:第二代头孢菌素
除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定,抗菌谱也较第一代广,所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌,除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外,对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性,对不动杆菌的抗菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性,与第一代头孢菌素相近。

第二代头孢菌素按化学结构可分为两小类,即酰胺型头孢烯和头霉素类。①酰胺型头孢烯类。包括头孢孟多头孢替安和肟型的头孢呋新。头孢孟多抗革兰氏阳性菌的活性较第一代的头孢唑啉稍差,而抗革兰氏阴性杆菌的作用优于第一代头孢菌素。头孢替安抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似,而对革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌等的抗菌作用则优于头孢孟多和头胞西丁。头孢呋新抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似。由于在7-β位上有顺式构型甲氧亚基(肟型)的结构,妨碍β-内酰胺酶分子接近β-内酰胺环,因而能耐受β-内酰胺酶水解。对葡萄球菌和某些革兰氏阴性杆菌产生的β -内酰胺酶较头孢孟多稳定。②头霉素类。在第二代头孢中有头霉素类(甲氧基型头孢)的头孢美唑头孢西丁头孢替坦。由于它们在7-α 位上具有甲氧基,所以具有抗厌氧菌需氧菌的双重广谱特性,且对革兰氏阴性菌产生的 β-内酰胺酶较稳定。外科妇产科以厌氧菌和需氧菌的混合感染较为多见,而头霉素类药物是值得选用的药物。这些7-α 甲氧基型头孢菌素对粘质塞拉蒂氏菌、吲哚阳性变形杆菌、耐β- 内酰胺类的革兰氏阴性杆菌和厌氧如拟杆菌的活力均高于无 7-α甲氧基的同系物。与肟型头孢菌素相比,甲氧基型头孢菌素对头孢菌素酶的水解具有较高的抵抗力,同时对此酶也有抑制活力。在头霉素中头孢美唑在抗菌谱和抗菌活力两方面都优于头孢西丁。

第三代头孢菌素

参看:第三代头孢菌素
对多种β-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性。与第一、二代相比,其抗菌谱更广,抗菌活性更强。特别是对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定,所以对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。

它们除对痢疾杆菌、沙门氏杆菌有高度抗菌活性外,对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、产气杆菌等均有显著的抗菌作用。其抗菌活性均优于第一、二代头孢菌素。它们对塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代头孢菌素对产酶和不产酶金葡菌一般是敏感或中敏。对金葡菌的抗菌活性虽不及第一、二代头孢菌素为强,但仍属有效范围。它们对粪链球菌抗菌活性亦差。对脑膜炎球菌显示了极为突出的抗菌活性。

第三代头孢菌素按化学结构可分为三小类:①酰胺型头孢烯类。包括氨噻肟型和哌嗪型两类。氨噻肟型头孢菌素包括头孢噻肟头孢唑肟头孢三嗪头孢他定等。由于有氨噻肟基,所以对β-内酰胺酶稳定。前四种抗菌谱广,抗菌作用强,而头孢他定由于有羧基,所以有较强抗绿脓杆菌作用,在头孢菌素中,抗绿脓杆菌活性最强,其作用高于头孢哌酮。头孢三嗪是长效头孢菌素。哌嗪型的头孢哌酮抗菌谱广,且具有抗绿脓杆菌作用,但对β-内酰胺酶的稳定性较氨噻肟型和甲氨基型弱。②头霉素类。包括头孢米诺和头孢哌酮,兼具抗厌氧和需氧的双重特性,与第二代头孢的头孢美唑相比其抗革兰氏阴性菌的作用更强、抗菌谱更广,但对金葡菌的活性较低。③氧头霉素。亦属头霉素,拉他头孢兼具抗厌氧和抗需氧菌的双重广谱作用,并对 β-内酰胺酶稳定,但有时有出血的不良反应,所以合成氟莫头孢。与拉他头孢相比,后者抗金葡菌的活性较低,而前者对各种细菌的活性都是高的,特别是对耐甲氧西林的金葡菌具有较高的活性。当然两者抗绿脓杆菌的活性较低。

第四代头孢菌素

参看:第四代头孢菌素
本类有头孢匹罗头孢吡肟第四代头孢菌素第三代头孢菌素发展而来,其抗菌谱及适应证与第三代头孢菌素类同,但与第三代头孢菌素相比,它对β内酰胺酶具有更好的稳定性,对革兰阳性球菌葡萄球菌属、链球菌属特别是其中的耐青霉素肺炎链球菌的杀菌活性较第三代头孢菌素明显增强,故其抗菌谱更广。

头孢匹罗头孢吡肟对肠杆菌科细菌的抗菌活性要强于头孢他啶,对铜绿假单胞菌的抗菌活性要优于头孢噻肟但略低于头孢他啶。目前临床资料证明:在第四代头孢菌素中以头孢匹罗革兰阳性球菌的抑菌作用最强。应该指出的是,第四代头孢菌素厌氧菌甲氧西林耐药的金葡菌作用仍不理想。第四代头孢菌素目前临床尚可用于第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌阴沟肠杆菌、沙门菌属等细菌感染,亦可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗等。

作用机理

与青霉素相似。早期认为唯一的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明,β-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(β-内酰胺结合蛋白)结合,这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性,抑制蛋白质合成,并释放自溶素,因此有溶菌作用,或使之不分裂而成长纤维状。

作用与用途

本类抗生素为广谱抗生素,抗菌谱较青霉素G广,对金葡菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。

临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染,如肺部感染尿路感染败血症脑膜炎心内膜炎等。

头孢菌素一般不作首选药,因为对敏感细菌其抗菌活性常不及青霉素等。对于耐青霉素的细菌,由于本类抗生素价格昂贵,常可采用红霉素氯霉素等代替。

不良反应

过敏反应是最常见的不良反应。可见皮疹荨麻疹药疹嗜酸性白细胞增多等。偶尔发生过敏性休克。因为其母核与青霉素不同,因此其抗原性亦有差异。

使用注意事项

合理使用头孢菌素应注意的事项如下。

(1) 头孢菌素仅仅对细菌感染有治疗作用,对病毒支原体衣原体真菌(霉菌)等引起的感染无治疗作用。只有当临床确诊为细菌感染,如血液白细胞明显增多伴中性粒细胞比值升高,应用头孢菌素才能发挥治疗作用。

(2) 不同的头孢菌素的抗菌作用范围不同。按抗菌作用的特点临床上将头孢菌素分为四代。第一代主要用于治疗革兰染色呈阳性的球状细菌感染,临床常用头孢唑啉,又称先锋霉素V;第三代主要用于治疗革兰染色呈阳性的杆菌感染,临床应用的品种较多,如头孢三嗪,又称菌必治;第二代的抗菌谱较广,临床主要用于外科感染的预防;第四代抗菌谱广,对耐药菌的抗菌作用增强,临床多用于重症细菌感染。

(3) 第三代头孢菌素是在医院内应用最多的头孢菌素,根据其杀灭革兰阴性杆菌的特点分为两类。一类以杀灭肠杆菌科细菌如大肠杆菌变形杆菌、克雷伯杆菌为主,亦有杀灭革兰阳性菌的作用,常用的有头孢三嗪(头孢曲松,又称为菌必治)、头孢噻肟、头孢地嗪等;另一类以杀灭铜绿假单胞菌(又称绿脓杆菌)为主,亦包括其他革兰阴性杆菌,常用的有头孢哌酮和头孢他啶。

(4) 头孢菌素根据其代谢排泄途径分为肝肠排泄和肾脏排泄药物。例如临床常用的头孢哌酮经肝肠排泄,对胆道和肠道细菌感染治疗作用明显;头孢他啶经肾脏尿液排泄,对尿路细菌感染治疗作用较强 。经肝肠排泄的药物对肝功能有影响,肝功能异常和胆道阻塞时不宜使用;肝肠排泄的药物影响肠道正常细菌的生存,常导致维生素B和K的吸收减少和肠道菌群紊乱而引起腹泻,用药时应注意预防。经肾脏排泄的药物对肾脏有一定的损伤,尤其以第一代头孢菌素为明显,肾功能不全时就慎用或减量使用;同时应避免与其他影响肾脏的药物如呋噻咪等同时使用。头孢三嗪同时经肝脏和肾脏双途径排泄,临床用药的安全性较高。

(5)青霉素与头孢菌素有部分交叉过敏反应。有青霉素过敏性休克病史者禁用头孢菌素;青霉素皮试阳性或仅有皮疹者,可用头孢唑林或所用品种的头孢菌素,加生理盐水配制成500μg/ml浓度的皮试液,取0.1ml作皮试,皮试阴性者可在临床监护下使用头孢菌素。

(6)两种品种的头孢菌素不宜同时使用,亦不宜与青霉素合用。同类药物的合用可造成毒副作用增加。多种细菌混合感染时可选用抗菌谱较广的头孢菌素;与其他抗菌药物同用时应分别给药,注意避免与氨基糖类药物混合或同时注射。

(7) 细菌对头孢菌素产生耐药性主要与细菌产生的能水解头孢菌素的β内酰胺酶有关。联合使用抑制β内酰胺酶的药物,如舒巴坦三唑巴坦克拉维酸,可提高临床疗效。

(8)按药典要求的时间、剂量和疗程使用头孢菌素药物。多数头孢菌素的静脉用药为每12小时给药1次,每日用药量一般为4g。头孢三嗪因药物半减期较长,可每日1次给药。头孢菌素抗感染的疗程一般主5~14天,用药疗程过长易导致药物的毒副作用增加和细菌产生耐药。注射用头孢菌素配药时应注意溶解后尽快使用,配好的药液室温下放置不宜超过5小时,冰箱4℃保存不宜超过12-24小时。配置药液多为1%-2%的浓度,常用2g药粉加入生理盐水或5%葡萄糖液100ml,于1-2小时输完,避免因药液浓度过高对静脉血管刺激和药液过多滴注时间过长致药效降低。  

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